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小儿结核病

小儿结核病

小儿结核病（结核病 in children）是由结核分枝杆菌引起的一种慢性、传染性疾病，全身各器官均可受累，小儿以原发型肺结核最为常见。在2018年，世界估计有1000万人罹患结核病，145万人死亡。儿童约占世界结核病负担的10%~11%，每年大约有100万儿童患结核病，其中约20万死亡。

小儿结核病主要来源于结核杆菌感染。开放性肺结核（open pulmonary tuberculosis）患者是主要的传染源，呼吸道传染是主要传染途径，也可通过消化道、皮肤或胎盘进行传染。小儿结核病主要分为肺结核和肺外结核两种类型。肺结核的典型症状包括咳嗽、咳痰、低烧、盗汗、胸痛以及呼吸困难等；肺外结核的常见部位包括淋巴结、骨、关节、泌尿生殖系统、消化道系统等，其症状多样，如低热、盗汗，局部淋巴结肿大、疼痛或压痛，骨痛、关节疼痛及活动受限、尿频、尿急、尿痛、血尿、腹痛、腹泻、便秘、头痛、呕吐、颈项强直等。小儿结核病一般通过流行病史、临床表现、影像学表现、结核菌素试验和干扰素释放试验以及病原学检查结果进行综合分析作出诊断。小儿结核病治疗主要用药有异烟肼、利福平、吡胺、乙胺丁醇和链霉素等，其中异烟是小儿化疗的首选药物，利福平、吡嗪酰胺则是短程化疗的主要药物。

结核分枝杆菌是在1882年由德国微生物学家罗伯特·科赫（德语：Robet Koch）发现。1944年链霉素抗结核杆菌的特效作用的发现，随之异烟肼、利福平（1965年）等特效药物的发明，使结核病的诊断和治疗发生了革命性的变化。1955年底，世界卫生组织（WHO）定于每年的3月24日为世界防治结核病日。

病因

结核病的病原菌由罗伯特·科赫（德语：Robet Koch）发现。在1882年从患者的痰中发现，形如杆状，故称结核杆菌。因属于分枝杆菌属，又称结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。

病原学

形态

细长、微弯，两端钝圆，常呈分支状排列。其长约2~4μm，最散逸层为细胞膜，内为细胞质膜，其中含有细胞质，细胞质内有许多颗粒，可能是线粒体类物质。结核分枝杆菌用苯胺类染色后，不易为酸性脱色剂脱色，故又称抗酸杆菌。

生长特点

生长缓慢，其分裂繁殖周期约为18~22小时，主要营养要求是丙三醇、天门冬氨酸或谷氨酸，以及无机盐类如磷、钾、硫、镁和少量的铁等。为需氧菌，最适宜的生长环境为pH值7.4、PO213.3~18.7kPa（100~140mmHg），当pH值不适宜及PO2较低时，如闭合病灶及巨噬细胞内的结核菌代谢不活跃，生长繁殖缓慢或停滞，同时不易为抗结核药所杀灭，成为日后复发之根源。

分类

结核分枝杆菌在生物分类学上属于放线菌目（Actinomycetes）、分枝杆菌科、分枝杆菌属（分枝杆菌属）。分枝杆菌属包含结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌和麻风分枝杆菌。分枝杆菌所致感染中，结核分枝杆菌感染约占90%。结核分枝杆菌再分为人结核分枝杆菌、牛结核分枝杆菌、非洲分枝杆菌和田鼠分枝杆菌。其中人结核分枝杆菌为人类结核病的病原体，而免疫接种常用的卡介苗（芽孢杆菌属 CalmetteGuérin，卡介苗）则来源于牛结核分枝杆菌，利用人结核分枝杆菌与牛结核分枝杆菌的抗原交叉免疫原性提供免疫保护。

抵抗力

抵抗力较强，在室内阴暗潮湿处能存活6个月。在阳光直接照射下2小时死亡，紫外线照射下10~20分钟死亡。结核分枝杆菌对酸、碱等有较强的抵抗力，湿热对它的杀菌力较强。65℃30分钟，70℃10分钟，80℃5分钟，煮沸1分钟即可杀死。干热100℃需20分钟以上才能杀死，因此干热灭菌时温度要高，时间要长。因痰内黏蛋白在菌体周围形成一保护层，射线和化学消毒剂较难穿透，因此消毒痰用5%苯酚或20%漂白粉，消毒需经24小时处理才较为安全。5%~12%甲酚皂溶液接触2~12小时，70%乙醇接触2分钟均可杀死结核分枝杆菌。

耐药性

耐药性是指由于某些原因，结核分枝杆菌对原敏感的药物出现表型或基因型敏感性下降的现象。在细菌流行病学研究中，将耐药性分为原发耐药性和继发耐药性，前者指未接触过抗结核病药治疗，出现对结核菌的不敏感现象，后者为治疗过程中结核菌获得的对抗结核药物敏感性降低，主要因治疗不充分或不适当造成的。儿童多为原发性耐药，系耐药菌株的传播所致。耐药性可因编码药物靶基因的自发突变产生，但更主要的是由于用药不当经基因突变选择产生。异烟肼耐药株主要因katG或inhA基因突变、利福平耐药株因rpoB基因突变、链霉素耐药株因rpsL基因和16Sr核糖核酸的rrs基因突变、乙胺丁醇耐药株因em-bABC操纵子基因突变和吡嗪酰胺耐药株因pncA基因突变造成。单耐药指仅对一种一线抗结核药物耐药，如仅对利福平耐药称为利福平耐药结核病（RR）。耐多药（multiple drug resistance，MDR）指结核分枝杆菌对两种或两种以上抗结核药（其中必须包括异烟肼和利福平）耐药，MDR发生的主要机制是耐药的序列选择，即它是由于不同药物的靶位基因逐一发生突变而形成。耐药性已成为现代化疗取得成效的重要障碍。

致病性

结核分枝杆菌的毒力与其在细胞内的生存有关，而与毒素的产生无关。

（1）在非活化的巨噬细胞内（即新近迁移到感染部位的单核细胞），结核分枝杆菌呈对数生长。

（2）结核分枝杆菌能够在液化的干酪病灶内复制达巨大数量。

免疫性

免疫反应

对结核病免疫反应的认识包括以杀菌为中心的保护性免疫反应和以组织坏死为特征的迟发性变态反应。

宿主对结核分枝杆菌的某些抗原（保护性抗原）产生应答反应，抵抗、抑制并最终清除结核分枝杆菌感染。这种在感染时保持宿主稳定状态的免疫为保护性免疫反应。

保护性免疫反应由细胞免疫介导。结核分枝杆菌在肺泡被巨噬细胞吞噬，经过加工处理，将抗原信息传递到T淋巴细胞，使其致敏。保护性免疫反应的特征是致敏T细胞在巨噬细胞分泌的免疫细胞介素-1和白细胞介素-2刺激下克隆扩增，又在巨噬细胞分泌的白细胞介素-12作用下产生干扰素-γ、肿瘤坏死因子α等细胞因子和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）、MIP（巨噬细胞炎性蛋白）等趋化因子以及整合素等黏附分子，趋化因子和黏附分子使单核/巨噬细胞从血液迁移到病变部位，干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α使巨噬细胞发生活化。活化的巨噬细胞产生氧自由基、氮、溶酶体等杀灭结核分枝杆菌，随后巨噬细胞转变成类上皮样细胞和朗格汉斯细胞，与周围环绕的T淋巴细胞共同形成结核结节（肉芽肿）。病灶局部积聚的活化巨噬细胞越多，宿主杀灭结核分枝杆菌的能力越强。保护性免疫反应的结果是在感染部位形成肉芽肿，限制结核分枝杆菌感染，阻止播散。为防止日后结核分枝杆菌感染的复发，一些致敏T细胞进入记忆免疫。

结核分枝杆菌的某些抗原可诱发宿主的免疫应答，造成宿主过量菌负荷、组织坏死和临床症状显现，称为迟发型变态反应（delayed type hypersensitivity，DTH）或免疫病理学。DTH也是对结核分枝杆菌的免疫反应，通过溶解负载结核分枝杆菌的非活化巨噬细胞及其附近的组织，清除有利于结核分枝杆菌生长的细胞内环境，抑制繁殖，但同时引起干酪性坏死（巨噬细胞及其附近的组织坏死造成）。

组织坏死是在实验结核病和临床结核病中常见的现象。罗伯特·科赫于1882年首先描述了结核分枝杆菌抗原皮内攻击已感染的豚鼠时，接种部位出现组织坏死的现象，称为科赫现象。发生机制为当致敏的机体再次受到相同抗原刺激时，免疫记忆细胞接受抗原信息，迅速活化成效应细胞。在结核病发展过程中，感染病灶组织也会发生以组织坏死为特征的变态反应，出现干酪性坏死病变，液化后形成空洞，这是由于肉芽肿组织中的部分巨噬细胞可抑制胞内结核分枝杆菌，但不能杀灭，持续存在的细菌负荷，引起DTH，最终导致巨噬细胞和其周围组织坏死。

免疫细胞

CD4+T细胞在结核病免疫中的作用已被肯定，HIV和结核分枝杆菌的协同作用足以说明CD4+T细胞对于抑制结核病分枝杆菌的感染必不可少。HIV感染使CD4+T细胞数量减少，导致结核菌的无限繁殖。

结核分枝杆菌感染时，巨噬细胞通过MHCⅡ类（主要组织相容性复合体Ⅱ类）分子途径将结核菌抗原信息呈递给CD4+T细胞，CD4+T细胞活化后分化成Th1和Th2细胞亚群，Th1细胞分泌白细胞介素-2、干扰素-γ等，Th2细胞分泌白细胞介素-4、白细胞介素-5。两者均可产生白细胞介素-3、肿瘤坏死因子α，GM-CSF，纯Th1细胞反应介导肉芽肿形成和保护性免疫反应，而纯Th2细胞反应可介导DHT，导致组织坏死和结核病的进展。

来自小鼠和人体的试验证据表明，CD8+T细胞在结核免疫中的重要作用如下：

介导保护性免疫反应：抗原呈递细胞（巨噬细胞或树突状细胞）通过MHCⅠ类抗原或非经典的分子如CD1或其他MHCⅠb类将结核分枝杆菌肽和脂类抗原递呈到CD8+T细胞，使其致敏，致敏后的CD8+T细胞释放干扰素-γ、肿瘤坏死因子α，活化巨噬细胞，被激活的巨噬细胞产生氧自由基、氮、溶酶体等杀灭结核分枝杆菌。

介导DTH：CD8+T细胞作为细胞毒性T细胞，溶解已被结核菌感染但活化程度较低的巨噬细胞。如果CD8+T细胞通过Fas和配基（FasL）相互作用而溶解巨噬细胞，细胞内的结核菌释放到细胞外，可能被附近活化程度更高的巨噬细胞吞噬，最后杀灭。如果CD8T细胞通过穿孔素/颗粒溶解素（perforin/granulysin）依赖机制溶解巨噬细胞，颗粒溶解素从CD8+T细胞中释放出来，穿孔素为颗粒溶解素提供孔道以使其进入巨噬细胞，当巨噬细胞溶解后，其内细菌被颗粒溶解素杀灭。

小部分CD3 T细胞表达γδTCR。γδT细胞存在于表皮、黏膜和肺泡表面，是结核分枝杆菌与机体最初的接触部位。由于它无需预先致敏的天然反应性，认为在保护性免疫的早期起作用。抗原呈递细胞将结核分枝杆菌小分子的寡肽和非肽抗原递呈到γδT细胞（这些抗原以天然形式呈递），使之活化，活化的γδT细胞产生G-CSF、肿瘤坏死因子α、干扰素γ、免疫细胞介素-2、白细胞介素-4、白细胞介素-5等，促进肉芽肿形成。γδT细胞不介导DTH。

干扰素-γ：具有激活巨噬细胞的作用，因此在结核病保护免疫反应中的作用举足轻重。体外实验表明干扰素-γ诱导1-羟化酶，使无活性的25-（OH）D3转变成1，25-（OH）2D3，增加巨噬细胞抑制结核分枝杆菌复制的能力。干扰素-γ介导途径的基因突变引起的表现型在小鼠和人类相似，缺乏干扰素-γ基因的小鼠不能控制肺内结核分枝杆菌的感染，或细菌播散到血液或其他器官，由于感染部位发生严重的坏死和器官损伤，使这些动物死于结核分枝杆菌感染，提示干扰素-γ介导的巨噬细胞活化在控制结核分枝杆菌生长中发挥不可替代的作用。免疫细胞介素-12/白细胞介素-23-干扰素γ细胞因子信号通路缺陷者对于非结核病分枝杆菌和结核分枝杆菌易感性增加。已发现缺乏干扰素-γ受体α链（配体链）和β链（信号链）者，他们可死于卡介苗接种后的播散病或死于鸟型分枝杆菌感染。

肿瘤坏死因子α：肿瘤坏死因子-α对于结核病免疫反应至关重要。肿瘤坏死因子-α对于肉芽肿的形成和维持非常重要，是抗结核免疫的关键成分。类内湿关节炎或炎症性肠病患者使用抗肿瘤坏死因子抗体后结核复发危险性增加。对敲掉肿瘤坏死因子-α基因的小鼠研究发现，它具有双重作用，一方面肿瘤坏死因子-α协调肉芽肿的形成，限制细菌的生长，上调巨噬细胞表达黏附分子，促进同型和异型细胞之间黏附、巨噬细胞分化、吞噬作用。另一方面肿瘤坏死因子α也引起组织坏死、空洞形成以及恶病质。

流行病学

截至2022年，结核病（tuberculosis）仍是中国乃至全世界最重要的慢性传染病之一，其患病率和死亡率居高不下，是全世界引起死亡的十大疾病之一。全世界约有1/4人口即17亿人感染了结核分枝杆菌。在2018年，全世界估计有1000万人罹患结核病，145万人死亡，近90%发生在30个结核病高负担国家，排在前三位的国家是印度（27%）、中国（9%）和印度尼西亚（8%）。儿童约占全世界结核病负担的10%~11%，每年大约有100万儿童患结核病，其中约20万死亡。2000年中国第三次流调结果：出生至14岁小儿肺结核患病率为91.8/10万，痰液涂片阳性（涂阳）肺结核患病率为122/10万，痰液培养阳性（菌阳）肺结核患病率为160/10万，儿童活动性肺结核患者约26.6万。2010年中国第四次流调结果显示结核病年发病数100万，发病率78/10万。15岁及以上人群中，活动性肺结核病患者数499万，患病率459/10万；涂阳肺结核病患者数72万，患病率66/10万；菌阳肺结核病患者数129万，患病率119/10万。肺结核年死亡人数5.2万，死亡率3.9/10万。与2000年相比，中国肺结核患病率继续呈现下降趋势，防治工作取得显著效果。15岁及以上人群肺结核的患病率由2000年的466/10万降至2010年的459/10万，其中传染性肺结核患病率下降尤为明显，由2000年的169/10万下降到66/10万，10年降幅约为61%，年递降率约为9%。与2000年相比，2010年活动性、涂阳和菌阳肺结核患病率分别下降1.5%、60.9%和44.9%，年递减率分别为0.2%、9%和5.8%。肺结核死亡率下降55.7%，年递减率为7.8%。2015年，中国共有0~14岁儿童22653万名，报告的肺结核患者6861例，发病率为3.03/10万，与2011年相比，儿童肺结核报告发病率下降了18.3%。

病理生理学

结核病是一慢性炎症，具有渗出、增殖和坏死三种基本病理变化。机体感染结核分枝杆菌后如菌量大、毒力强，机体处于变态反应状态或病变在急性发展阶段，组织器官中血管通透性增高，炎症细胞和蛋白质向血管外渗出表现为组织充血，浆液渗出、中性粒细胞和淋巴细胞浸润，继之巨噬细胞出现，纤维蛋白渗出，为渗出性变化。巨噬细胞能大量吞噬结核菌并将它杀死。结核菌破坏后释放出磷脂，使巨噬细胞转化为类上皮细胞、朗汉斯巨细胞，形成肉芽肿病变，为增殖性变化。中心干酪性坏死，坏死周边围绕类上皮细胞和散在朗汉斯巨细胞，外侧为淋巴细胞浸润和少量反应增生的成纤维细胞，形成典型的结核结节。在大量结核分枝杆菌侵入，毒力强、机体变态反应增高或抵抗力弱的情况下，渗出性和增殖性病变均可发生坏死。结核性坏死属凝固性坏死，呈淡黄色、干燥、质硬呈均质状，形如干酪，故呈干酪性坏死。干酪性坏死中含有数量不等的结核菌，可长期以休眠形式存在。干酪性坏死物质在一定条件下可液化，可能与中性粒细胞分解产生的蛋白分解酶有关，亦可能与机体变态反应有关。液化后干酪物质沿支气管排出，或播散到其他肺叶，造成支气管播散，原干酪病灶形成空洞，并有大量结核分枝杆菌生长、繁殖，成为结核病的传染源。

上述三种病变常同时出现在结核患者的肺组织上，只是由于结核菌与机体状态的不同，病变的性质可以一种为主，并在治疗和发展过程中病变的性质有不同的变化。

结核性病变的良性结局是吸收、纤维化、钙化和骨化。

传染机制

传染源

开放性肺结核（open pulmonary tuberculosis）患者是主要的传染源，正规化疗2~4周后，随着痰菌排量减少而传染性降低。

传播途径

呼吸道传染

是主要传染途径。带结核分枝杆菌的飞沫由患者呼吸道排出，直径大约100μm的大飞沫数秒钟即可落下，散落后干燥随尘土可飘浮于空气中，这种带菌尘埃由于日光或紫外线直接、间接照射，结核菌多死亡，或生活力极度低下很难形成感染。而数量更多的小飞沫，在空气中悬浮较久，与周围空气接触，水分蒸发，表面干燥，致密，形成飞沫核。结核菌虽不能在飞沫核内繁殖、分裂，但能存活。小飞沫核在空气中悬浮形成气溶胶徵滴核维持数小时甚至更久。结核菌传播主要是直径2μm左右的带菌微滴核吸人呼吸道所致。

消化道传染

当使用被结核分枝杆菌污染的食具，或食人混有结核分枝杆菌的食物时，可侵人消化道。但消化道对结核分枝杆菌有较大的抵抗力，当结核分枝杆菌进入胃内，很容易被大量胃酸杀死。一般多随粪便排出，除非大量结核菌或少量反复进入，通过消化道进入肠壁淋巴滤泡形成病灶，构成感染。

皮肤或胎盘

结核菌亦可通过破损的皮肤黏膜接触传染，孕妇患结核病可通过胎盘或产道传染给胎儿，出生后婴儿出现先天性结核病的症状。

易感人群

生活贫困、居住拥挤、营养不良、社会经济落后、HIV感染等是人群结核病高发的原因。新生儿对结核分枝杆菌非常易感。儿童发病与否主要取决于：

患麻疹、百日咳及白血病、淋巴瘤或艾滋病等小儿免疫功能受抑制和接受免疫抑制剂治疗者尤其好发结核病。

与本病的发生有一定关系。单卵双胎儿结核病的一致性明显高于双卵双胎儿；亚洲人种（主要为非律宾）发病率最高，白种人最低；身材瘦长者较矮胖者易感。另外，经研究发现组织相容性抗原（HLA）与结核病密切相关，特别是有HLA-BW35 抗原者发生结核病的危险性比一般小儿高7倍。

结核分枝杆菌的毒力及数量。

临床表现

小儿结核病主要展现为肺结核和肺外结核两种临床表现。

肺结核

肺结核是儿童结核病的主要类型，占比超过80%，它发生在肺组织、气管、支气管和胸膜等部位。根据国家卫生行业2018年的标准，肺结核可细分为1.原发性肺结核、2.气管、支气管型肺结核、3.血行播散性肺结核、4.继发性肺结核、5.结核性胸膜炎这五种类型。肺结核的典型症状包括咳嗽、咳痰、低烧、盗汗、胸痛以及呼吸困难等。

肺外结核

肺外结核（extrapulmonaryuberculosis）指结核病变发生在肺以外的器官和部位。如淋巴结（除外胸内淋巴结）、骨、关节、泌尿生殖系统、消化道系统、中枢神经系统等部位。儿童免疫功能不成熟，肺部结核病变容易发生淋巴和血行播散引起肺外结核病，肺外结核发生率较高，可占儿童结核病的20%~40%。常见肺外结核部位及其典型症状为：

检查诊断

诊断

根据流行病史、临床表现、影像学表现、结核菌素试验和干扰素释放试验以及病原学检查结果，进行综合分析作出诊断。

采集病史

除现病史、既往史和卡介苗接种史外，应特别注意流行病史。明确近期1年内与活动性肺结核尤其痰涂片抗酸染色阳性或痰结核分枝杆菌培养阳性的结核患者有密切接触史，是诊断结核病的重要依据之一。还应注意发病前急性传染病史，特别是麻疹、百日咳等常为导致结核发病的诱因。此外需询问过去有无结核过敏表现如结节性红斑和疱疹性结膜炎等。

检查

体格检查

肺结核体征主要取决于病变性质及范围，尚无特异体征可准确提示肺结核的存在。早期肺部体征不明显，当病变累及范围较大时，局部叩诊呈浊音，听诊可闻及管状呼吸音；合并感染或合并支气管扩张时，可闻及湿啰音。病变累及气管、支气管，引起局部狭窄时，听诊可闻及固定、局限性的哮鸣音；当引起肺不张时，可表现气管向患侧移位，患侧胸廓塌陷、肋间隙变窄、叩诊为浊音或实音、听诊呼吸音减弱或消失；病变累及胸膜时，早期于患侧可闻及胸膜摩擦音，随着胸腔积液的增加，患侧胸廓饱满，肋间隙增宽，气管向健侧移位，叩诊呈浊音至实音，听诊呼吸音减弱至消失。

结核菌检查

涂片镜检抗酸染色阳性和结核菌培养阳性是确诊结核病重要依据。学龄儿童可通过自发咳痰留取痰标本，但幼儿不会吐痰，常将痰液咽下，故可用清晨空腹胃洗出液直接涂片染色或进行结核分枝杆菌培养，连续三次可提高培养阳性率。其他呼吸和非呼吸标本如鼻咽吸取液、支气管肺泡灌洗液、诱导痰、尿便及浆膜腔积液等都可以作为结核菌检测标本。儿童原发性结核病灶中含菌量少，胃液或痰结核菌检查阳性率低，涂片阳性率一般低于15%，培养阳性率一般低于30%，但重症肺结核如干酪性肺炎和粟粒型肺结核以及继发性肺结核，阳性率可达30%~50%。通过改进痰涂片和培养技术也可提高病原学检查的阳性率。

结核分枝杆菌涂片显微镜检查按照染色方法分为使用光学显微镜齐-内（Ziehl-Neelsen）染色法和使用荧光显微镜的荧光染色法。连续观察300个不同视野，未发现分枝杆菌，为齐-内染色抗酸杆菌阴性；1~8条抗酸杆菌/300个视野为阳性；3~9条/100个视野为（+）；1~9条/10个视野，为（++）；1~9条/1个视野，为（+++）；≥10条/1个视野为（++++）。荧光显微镜检查较光学显微镜检查阳性检出率高出10%以上。

结核菌培养在结核病的诊断、菌株鉴定和药敏试验中具有重要作用，但结核菌生长缓慢，难于快速诊断。传统使用罗氏制药培养基的固体培养需4~8周才能获得结果。截至2022年，较固体培养敏感度更高和需要培养时间较短的液体培养已应用于临床。最常用的是BACTEC MGIT960全自动分枝杆菌培养系统，以Middlebrook 7H9 为培养基，采用氧敏荧光化合物作为分枝杆菌生长指示剂，结核菌生长消耗氧，产生荧光即可检出。如在培养基中加入药物可测药敏。该系统结核菌培养阳性时间可缩短为10~14天，且无放射性核素污染。液体培养技术缺点是仪器设备昂贵，耗材成本较高，操作相对复杂、较固体培养更易污染，因此还不能完全取代传统的固体培养法。

结核菌素皮肤试验

受结核分枝杆菌感染4~8周，机体对结核蛋白产生反应，此时如做结核菌素试验，局部可产生反应，说明受试者已受结核病菌感染。结核菌素反应属第四型或称迟发型变态反应。其发生机制是，小儿初染结核病分枝杆菌后，T淋巴细胞致敏，部分形成免疫记忆细胞，当再次接触抗原（如注射结核菌素）后，产生许多细胞因子，使单核细胞/巨噬细胞聚集在真皮的血管周围，再加上血管渗透压增高，在注射局部形成硬肿。旧结核菌素（OT）除结核病蛋白外，还存在多糖核酸、脂类，结核分枝杆菌的代谢产物及培养液中的物质等一些非活性成分。自20世纪90年代已逐渐废弃，而采用纯结核蛋白衍生物（PPD）试验代替。主张直接注射0.1ml 5U PPD进行试验，注射后48~72小时测量，以硬结大小作为判断反应的标准，红晕多为非特异性反应，不作为判断指标。记录硬结平均直径[（横径+纵径）÷2]，反应大小以mm记录。无硬结或硬结平均直径\u003c5mm为阴性反应，硬结平均直径5-9mm为一般阳性反应，10~14mm为中度阳性反应，≥15mm或局部出现水痘、破溃、淋巴管炎及双圈反应等为强阳性反应。对于原发或继发免疫功能低下、营养不良、重症结核病病者，PPD试验一般阳性，对于其他一般人群，PPD试验中度阳性或强阳性是临床诊断儿童结核病病的重要依据。

2000年美国胸腔学会（The American Thoracic Soci-ety，ATS），美国疾病控制与预防中心和美国小儿科学会修订PPD诊断标准，推荐3个切割点或界定值作为阳性反应标准，2013年美国CDC对这一标准再次修订，即：①≥5mm为阳性，指近期与活动性结核患者接触者；HIV感染者；胸部影像存在与陈旧肺结核一致的纤维钙化灶；有器官移植或其他免疫抑制疾病的患者（包括服用等同剂量泼尼松≥15mg/d并持续\u003e1个月或服用肿瘤坏死因子α阻滞剂）。②≥10mm为阳性，指任何\u003c4岁儿童、最近5年内来自结核病高流行国家、与患结核病高危成人有接触的儿童。③≥15mm为阳性，无已知结核危险因素的低危人群。

γ干扰素释放试验

是诊断结核感染体外免疫检测方法。其原理是结核病感染者体内存在特异的效应T淋巴细胞，当再次受到结核病分枝杆菌感染，特异性抗原早期分泌抗原靶-6（6kD early secretory antigenic target，ESAT-6）和培养滤液蛋白-10（10kDculture filtrate protein，CFP-10）能刺激效应T淋巴细胞活化分泌γ干扰素，通过免疫学方法体外检测γ干扰素释放的技术。有两种相关的方法：结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）和Quan-tiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）。ESAT-6和CFP-10只存在于结核分枝杆菌和少数几株NTM（堪萨斯分枝杆菌及海洋分枝杆菌等少数环境分枝杆菌），而不见于任何卡介苗株，因而IGRAs结果不受接种卡介苗和大多数非结核性分枝杆菌病的影响，比TST有更好的特异度，但敏感度与TST相似。与TST一样，IGRAs阳性仅表示结核病感染，并不代表儿童一定患有结核病。IGRAs在5岁以下儿童及免疫抑制人群有较高比例出现不确定的结果，而且需要静脉取血。TST阳性或IGRAs都可以作为结核感染的诊断依据。

血液学检查

一般轻型患者血液学变化不大，但重型患者尤其是急性血行播散性肺结核、干酪性肺炎等可继发血液学改变如感染性疾病所致贫血和白血病样反应（白细胞总数和中性粒细胞升高、核左移及中毒颗粒），红细胞沉降率增快，好转时白细胞恢复正常、淋巴细胞增高、血沉恢复。活动性肺结核患儿，半数C反应蛋白（CRP）阳性，而不活动者阴性。

分子诊断方法

传统的细菌学检查如涂片和培养阳性率低而且耗时长，以PCR技术为基础的分子生物学方法可以通过检测临床标本中拷贝数很低的结核分枝杆菌脱氧核糖核酸而确定诊断，因而具有较高的敏感度和特异度，并可用于快速早期诊断。

PCR技术：是用一对特定的寡聚核苷酸为引物介导结核菌某特定核酸序列的DNA体外扩增技术PCR技术关键是引物的设计，要使结核菌特有的保守序列扩增，才能保证检测的特异性和敏感性。PCR的灵敏度高，标本每毫升中只要有几个结核分枝杆菌即可检出。检出时间只需1~2天。至今已报道有不少引物。目前影响应用的最大障碍是假阳性和假阴性问题造成假阳性的最主要原因是实验室污染。造成假阴性的最常见原因是技术上的问题或错误，以及标本中存在抑制物。因此需要解决试剂标准化和操作规范化以及质量控制问题。

线形探针杂交技术（line probe hybridization technique）：将长度不同的脱氧核糖核酸或RNA片段标记在一种特点基质上作为探针，再通过检测探针与待测样本中的DNA或核糖核酸片段是否由于序列互补发生杂交而判断待测样本的核苷酸序列情况，主要用于耐药诊断和分枝杆菌菌种鉴定。WHO推荐其用于MDR-TB的筛查。通过探针杂交技术检测结核分枝杆菌是否存在与异烟肼的高度耐药有关的katG基因突变和与利福平耐药有关的rpoB基因突变。

DNA芯片技术：DNA芯片技术始创于20世纪90年代初。其原理是将多种探针固定在玻璃等基质上，将待测样本的脱氧核糖核酸或RNA与探针杂交，用于研究基因表达。DNA芯片技术的最大优势是能同时分析大量基因。目前结核病的5个一线抗结核药物的耐药基因都已被发现，利用芯片技术可将针对所有这些突变的探针集成在一张芯片上，只需少量样品进行一次杂交，即可获得某一菌株对所有一线抗结核药物的敏感性结果。

利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测（Xpert MTB/RIF）：以全自动半巢式实时PCR技术为基础，以rpoB基因为靶基因，可以在2小时内同时检测结核分枝杆菌脱氧核糖核酸和利福平耐药，具有较高敏感度和良好特异度，并且具有快速、操作简单和生物安全性高等优点。2014年WHO推荐Xpert MTB/RIF用于所有怀疑儿童结核病初始的诊断试验。Meta分析显示儿童肺结核使用胃液标本Xpert检测结核分枝杆菌汇总敏感性和特异性分别为66%和98%。检测利福平耐药汇总敏感性和特异性分别为86%和98%。

影像学检查

X线影像学检查是诊断结核病的重要检查，由于95%以上的患者感染途径经过肺，所以X线检查十分重要。X线检查能指出结核病的范围、性质、类型和病灶活动或进展情况。

初染病灶往往因范围较小、吸收较快而不容易被发现，且易被肋骨、胸骨、心脏等阴影所遮盖，婴幼儿易受胸腺遮挡影响肺门和纵隔淋巴结情况的评估。胸部CT检查具有更高的分辨度和灵敏性，横断面成像没有影像重叠，有助于发现肺门或纵隔肿大淋巴结，以及常规胸部X线检查不易发现的结核病灶、空洞病变和早期粟粒影。通过肺CT扫描气道重建，可以观察气管支气管的受累情况，部分诊断困难者通过CT增强检查可以发现肺实变内低密度坏死灶，以及淋巴结肿大中央低密度、周围呈环形强化的特征性改变。胸部超声检查对于评价纵隔淋巴结肿大和鉴别游离或分隔状胸腔积液有价值。

支气管镜检查

儿童原发肺结核常并发支气管结核，尤其多见于2岁以下儿童，其发生率可达55%。支气管镜对支气管结核的诊断非常重要，不仅可以直接观察支气管病变的形态、部位和范围，而且可以做活体组织和灌洗等检查，对纵隔内气管旁的肿大淋巴结和支气管黏膜下病变也可通过针吸活检明确诊断。

通过支气管镜检查可以：①观察支气管受压情况。②观察支气管内膜有无病变：如红肿、溃疡、肉芽组织、干酪坏死、穿孔或瘢痕。也可取肉芽、干酪坏死或分泌物进行病理检查及结核病菌培养。③进行支气管内肉芽摘除，解除阻塞。对狭窄可予扩张。

活体组织检查

属于创伤性检查，需慎重操作，适用于疑难病例，尤其常规结核病原学和免疫学检测阴性需排除恶性疾病时。

周围淋巴结穿刺或活检：结核在形成局部病灶前有一菌血症时期，于骨、肝、脾淋巴结等处形成病灶。有时在肺部病灶未形成前淋巴结病灶已明显。淋巴结穿刺可见典型的结核结节、干酪样坏死组织和朗汉斯巨细胞。

肺和胸膜活检：对于难于鉴别结核性或非结核性病因的肺部和胸膜病变，可取肺和胸膜活检，进行病理和病原学检查，有助于确定诊断。若病理改变中抗酸染色未找到结核分枝杆菌，需要结合临床和影像学表现以除外真菌感染等疾病引起的肉芽肿改变。

鉴别诊断

与其他肺部感染性疾病鉴别

新生儿肺炎和肺结核都属于呼吸系统疾病，但肺炎起病急而病程短，肺结核大多起病缓慢而病程长。由于儿童肺结核可表现为原发性、粟粒性、浸润性以及支气管结核等不同类型，尤其低龄儿童表现可不典型，以及可能存在合并感染等情况，早期与肺炎的临床鉴别存在一定困难，获得结核感染的免疫学和病原学证据有助于鉴别。

支原体肺炎

多有咳嗽、发热等症状，影像学表现可为斑片状浸润影，也可出现双肺类似粟粒样阴影，可伴肺门淋巴结肿大。部分重症支原体肺炎可合并肺不张、胸腔积液，且治疗后症状好转及肺部阴影吸收慢。

细菌性肺炎

常起病急、高热、胸痛、胸部大片炎症影，痰培养可分离出致病菌，外周血白细胞总数高，中性粒细胞增高，血清C-反应蛋白（CRP）反应性升高，而肺结核病外周血免疫细胞数一般正常。原发性肺结核除肺部有浸润阴影外，常伴有肺门和纵隔淋巴结肿大。浸润性肺结核胸部CT扫描多有空洞和支气管播散征象（小叶中心性结节、树芽征等），而细菌性肺炎很少出现小叶中心性结节和树芽征。

百日咳

以发热、咳嗽、咳痰、喘证为主要特点，咳嗽为刺激性的痉挛性的咳嗽，持续时间较长。

病毒性肺炎

本病胸部X线摄片（简称“胸片”）显示肺纹理增粗，边缘模糊，斑片状阴影，表现为间质性肺炎或支气管肺炎，其阴影一般吸收较快，多见于肺中下部。

真菌性肺炎

真菌性肺炎包括肺隐球菌病、肺曲霉属病、念珠菌病肺炎等，这些疾病都可出现双肺弥漫浸润阴影和粟粒状阴影改变，易被误诊为急性粟粒性肺结核或原发性肺结核。

肺脓肿

空洞性肺结核应与肺脓肿相鉴别。后者起病较急，发热高，脓痰多，血免疫细胞及中性粒细胞增高，肺脓肿的常见病原体包括金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌等，其临床特点为高热咳嗽和咳大量的脓臭痰，通过免疫学和病原学检测有助于鉴别。

与淋巴瘤鉴别

淋巴瘤可出现全身淋巴结肿大，包括纵隔、肺门，累及肺脏并不少见，易误诊为支气管淋巴结结核或急性粟粒性肺结核。淋巴瘤与肺结核的鉴别诊断在于：

与间质性肺疾病鉴别

小儿特发性间质性肺疾病、郎格罕细胞组织细胞增生症、过敏性肺泡炎和其他累及肺间质性的疾病如转移瘤、结缔组织病的肺部表现易被误诊为粟粒性肺结核。鉴别依据是：

治疗

在确定治疗原则和选择疗法之前，应确定结核病的类型和现阶段病灶进展及活动情况，并检查肺以外其他部位有无活动性结核存在。在治疗过程中应定期复查随访。小儿在患结核病的病程中宜避免并发各种传染病，尤其以防治麻疹和百日咳为最重要。

抗结核化学药物治疗（简称化疗），结核病特异抗结核药物治疗开始于20世纪40年代。

结核病化疗的现代观点

抗结核药物的抗菌作用取决于：

病变中结核菌的代谢状态

结核菌为需氧菌，繁殖周期为每14~22小时分裂一次，最好生长环境为pH值7.40，PO2为100~140mmHg。在人体病变中存在三种菌群：

①空洞壁内大量分裂繁殖活跃、代谢旺盛的结核菌（1x107~1x109）：对处于生长繁殖活跃的结核菌，抗结核药物的杀菌作用容易发挥。空洞内pH值属中性，最适宜链霉素（SM）杀菌作用，故效果最好，INH和RFP其次。

②闭合干酪病灶内的细菌：数量很少（1x102~1x105），间断分裂繁殖。利福平对这种病灶内处于静息期、代谢缓慢、呈间断繁殖的结核菌疗效较好，异烟肼次之，其他抗结核药物均难发挥作用。

③巨噬细胞内的结核菌：数量少（1x102~1x105），仅偶尔分裂繁殖，对于这种几乎处于不分裂状态、代谢微弱的结核菌（称休眠菌），多数药物几乎不起作用。细胞内环境为酸性，最适于吡嗪酰胺（PZA）发挥作用。因此，PZA对细胞内结核菌有特殊的灭菌作用。利福平及异烟肼对细胞内菌亦有较强作用。

以上①称分裂活跃菌（dividing bacil-li），②及③称持存菌（persisting bacilli）。另外，结核病分枝杆菌可以通过自发性基因突变可形成获得性耐药菌株，获得性耐药的危险直接与结核分枝杆菌的数目成正比，结核分枝杆菌负荷在\u003e106以上可能包含一些耐药突变菌株。获得性耐药的发生概率分别是异烟肼10-6，利福平10-8，吡嗪酰胺10-8和链霉素10-5，在结核空洞性病变中有高结核菌负荷（107~109）可能存在获得性耐药突变菌株。

药物浓度

一般认为抗结核药物浓度达到试管内最小抑菌浓度（MIC）10倍以上时才能起到杀菌作用，如在10倍以下则起到抑菌作用。①INH及RFP在细胞内、外浓度都可达到MIC的10倍以上，所以对细胞内外结核分枝杆菌均可杀灭，故称全杀菌药。②SM及PZA：SM在细胞外浓度可达MIC的10倍以上，可杀死细胞外病菌。而PZA在细胞内浓度可达MIC的10倍以上，可杀死细胞内病菌，两者称为半杀菌药。③其他药如乙胺丁醇（EB）、对氨基水杨酸钠（PAS）、氨硫脲（TB1）等都是抑菌药。

细菌所处环境的pH值

肺空洞PO2最高，环境是中性或略偏碱性，最适于结核菌生长分裂、繁殖，SM在中性或偏碱性环境中有杀菌作用，不能在酸性环境中如细胞内起作用。因此SM对细胞外菌杀菌力最强。而PZA相反，只在酸性环境中起作用，故对细胞内结核分枝杆菌有特殊杀灭作用。INH及RFP在任何pH值均可发挥作用。

治疗原则

早期治疗

①早期病变中的细菌多，生长繁殖迅速，代谢活跃，药物最易发挥作用；②早期病变较易恢复。

剂量适宜

既能发挥最大杀菌或抑菌作用，同时患者也易耐受，毒性反应不大。剂量不足的危害是治疗无效；容易产生耐药菌。

联合用药

①菌群中细菌对药物敏感性不全相同，可有不同比率的自然耐药变异菌存在，联合用药可防止耐药性产生；②联合用药可针对各种代谢状态细菌及细胞内外菌选药，以达到强化疗效的目的。

联合用药注意点：①有协同作用者可联用如INH加RFP或PAS，RFP加EB；②下列情况不能随意联用：副作用相同者；有交叉耐药者；有拮抗作用者；效力太弱者。

规律用药

用药不能随意间断。间歇疗法在剂量及间隔上有特定要求，用法亦有一定规律，不属间断治疗。

坚持全程

化疗要坚持全程，目的在于消灭持存菌，防止复发，全程不一定是长程。采用的短程化疗，不管疗程短到9个月或6个月，仍要坚持全程。

分段治疗

无论传统的长程疗法或短程化疗，均要分阶段治疗，即：①强化阶段：用强有力的药物联合治疗，目的在于迅速消灭敏感菌及生长分裂活跃的细菌。传统化疗时一般6个月，短程化疗时2~3个月，是化疗的关键阶段。②巩固（继续）阶段：目的在于消灭持存菌。巩固治疗效果，防止复发，传统化疗多为12~18个月，短程化疗一般6个月。

小儿抗结核药物

异烟肼（INH或H）

小儿化疗的首选药物，其特点是：

疗效高：INH在试管内对结核分枝杆菌最低抑菌浓度MIC为0.02~0.05μg/ml，浓度达10μg/ml时有杀菌作用。INH口服后吸收迅速，1~2小时后血浓度可达5μg/ml。INH能在化疗头几天杀死病灶中结核病菌群的90%。INH杀菌作用不受环境酸碱度影响。

INH分子小，通透性强：可渗透到各种组织及体液中，特别是易于透过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的近1/3。脑膜有炎症时可达血浓度的90%。因此INH对小儿结核性脑膜炎的防治有特殊功效，成为小儿原发结核的首选药物。肺中浓度可与血浓度相似，又能渗透到干酪病灶中。

作用机制：可能是抑制结核分枝杆菌酸的合成，影响结核菌脱氧核糖核酸的合成。对细胞内、外结核菌均有杀灭作用，对干酪病灶内代谢缓慢的持续存在的菌亦有一定作用，因此为全杀菌药，是标准化疗方案与短程化疗方案中自始至终全程应用的药物。

副作用少，安全性好：INH所致肝损害在小儿明显低于成人，有报告发生率为0.5%。INH对肝的毒性作用在剂量\u003e10mg/（千克d）时有所增加。

价格低廉，用药方便：口服，每天一次顿服，方便易执行。

利福平（RFP或R）

为短程化疗主要药物，其特点：

杀菌作用发生最快：从药物接触结核分枝杆菌到发生杀菌效力仅需1小时。在培养基上最低抑菌浓度为0.02~0.05μg/ml。服药后1~2小时RFP在血中浓度可达MIC的30~100倍。RFP属低浓度抑菌、高浓度杀菌药。不但对细胞外菌且对细胞内休眠菌亦可杀灭，故也是全杀菌药，其作用机制可能是抑制结核病菌核糖核酸聚合酶活性从而阻碍核糖核酸和蛋白质的合成。

口服后吸收分布良好：如饭后服用则血浓度低，故应于早餐前1小时顿服。其渗透入体腔量为血浓度的1/3。脑脊液（CSF）的浓度为血浓度的20%。但脑膜炎症时其在脑脊液浓度可增加4~5倍，故对结脑亦有强大治疗效果。

与INH及EB有协同作用：INH和RFP联用灭菌作用比任何其他联合用药均强，为短程化疗最佳联合。

主要副作用：是肝损害，剂量大时毒副作用增多。与INH联合用药可增加肝毒作用，尤其当两者剂量均大时。故小儿用INH+RFP时两者剂量最好各不超过10mg/（千克d），RFP与PZA合用亦可增加肝损害机会。

产生耐药变异菌株：较SM及INH为少，但不可单用RFP。否则耐药菌株产生且可为高耐药。

RFP类药物：利福喷丁（RFT），多用于成人结核病治疗，疗效近似但稍逊。副作用较RFP少。利福布汀（RBU），有报告其在病灶及巨噬细胞内浓度可比血浓度高，杀菌作用比RFP强。国际被广泛用于艾滋病合并分枝杆菌属病的治疗，儿科无临床使用经验。

吡嗪酰胺（PZA或Z）

最早应用于20世纪50年代，但由于当时使用剂量过大（成人日量3g），疗程长，致毒副作用严重而停止使用。近20年来通过实验室研究及临床观察，对其有了新认识和重新评价。经减低剂量后现已为短程化疗主要药物之一，其特点：

PZA作用受环境酸碱度影响大：当常规培养基pH值7.0时PZA几乎对结核分枝杆菌无作用。而当pH值5.0~5.5时则对结核菌可发挥抑菌甚至杀菌作用。

PZA口服后吸收极好：口服20~25mg/（千克d）PZA血浓度可达30~50μg/ml，在巨噬细胞内PZA在浓度20μg/ml时可抑制结核菌生长，在50μg/ml时可杀灭结核菌。细胞内休眠菌的存在是结核复发的基础，故PZA对预防结核复发有重要意义。PZA属半杀菌药。

PZA能渗透到很多组织及体液包括脑脊液：有报道PZA脑脊液浓度可近似血浓度，故对治疗结脑有效。

PZA毒副作用与剂量有关：20世纪50年代剂量50mg/（千克d）造成了很大的副作用。截至2022年，剂量降低到20~30mg/（千克d），疗程3个月，已证明有确效且毒副作用大大减少，WHO推荐PZA剂量为30~40mg/（kg·d）。此外，可见高尿酸血症，但痛风少见。

单一用药：PZA极易产生耐药，PZA与INH联合用可增强杀菌作用，INH+RFP+PZA为最强大灭菌组合。

链霉素（SM或S）

为1944年生产的第一个抗结核病药物，其特点：

SM在细胞外，pH值中性和偏碱性环境中发挥作用：在pH值\u003e8时抗菌作用最强，对生长繁殖活跃的细胞外结核菌有杀菌作用，对细胞内菌无活性，故称为半杀菌药。其作用机制可能是在核糖体水平阻碍结核菌蛋白合成。

SM在试管内对结核菌MIC为0.4~1.0μg/ml：肌内注射后1~3小时可达高峰浓度40μg/ml。有效浓度可维持12小时。SM对新鲜渗出性病灶和空洞中结核菌抗菌作用最强，故对治疗小儿急性血行播散结核最为适宜。

SM能渗入肺、肝、肾等脏器及浆膜腔，但不易通过血脑屏障：当脑膜有炎症时虽通透性可增加，但在脑脊液仍不足以达到有效的治疗浓度。SM不能进入巨噬细胞，又不能在酸性环境中起作用，故SM对巨噬细胞内休眠菌无能为力。

SM毒副作用：主要是听力障碍和耳聋。剂量20~30mg/（千克d），疗程2个月，副作用较少发生，但在应用时需进行电测听监测，对家族中有药物性耳聋患儿应禁用。

SM单用易产生耐药：SM菌毒力强。另外，耐药菌有时可成为SM依赖菌，耐药后继续使用不但无益而且有害。故一旦发现耐药应立即停用。由于毒副作用较大，对于儿童淋巴结核和肺结核，WHO不再推荐链霉素作为一线抗结核治疗药物。

乙胺丁醇（EB或E）

为抑菌药。WHO推荐在短程化疗中取代SM作为一线治疗药物，其特点：

EB在试管内：对结核分枝杆菌抑菌浓度是1~5μg/ml，口服2~4小时后高峰浓度为3~5μg/ml，在pH值中性时作用最强。其作用机制不明，可能与抑制生长繁殖期细菌的RNA合成有关。

EB通透性较好：正常情况下难以通过血脑屏障，而当脑膜炎症时CSF浓度增高，可达血浓度20%~40%。口服25mg/（千克d）剂量时CSF浓度可达1~2μg/ml，达抑菌水平。

EB常与INH、RFP等联合应用：可延缓两者耐药性产生。

EB副作用：主要为球后视神经炎，视力减退，中心盲点和绿视能力丧失。副作用发生与剂量有关，当日剂量由25~50mg/kg减低到15~25mg/kg时副作用大大减少。

乙（丙）硫异烟胺1314TH及1321TH（ETH）

均为异烟肼衍生物，两药作用机制、吸收分布及用法均相似，只是1321TH副作用较轻。其特点为：

ETH作用机制不明：有认为系干扰结核菌蛋白合成，或阻碍细胞壁组成所需的分枝杆菌酸的合成。

ETH在试管内：对结核菌最低抑菌浓度为0.6~2.5μg/ml，口服ETH0.5g，2~3小时后血高峰浓度可达7~12μg/ml，可达MIC的10~20倍。吸收后广泛分布于组织及浆膜腔。易渗透到脑脊液，可达血浓度的80%。

ETH可用于耐药患者：首都医科大学附属北京儿童医院在20世纪70年代尚无RFP时应用于耐药小儿结核性脑膜炎患者，疗效良好。

ETH副作用：主要为胃肠道障碍及肝功能损害。

氟喹诺酮类药物（FQs）

在老鼠模型和临床上显示对结核分枝杆菌有效，同时有较好的安全性和耐受性，其中对结核病分枝杆菌最有效的诺类药物是左氧氟沙星（Lfx）和莫西沙星（Mfx），在世界许多地区氟喹诺酮类药物成为耐多药结核治疗中的重要药物。由于担心药物对儿童软骨发育的潜在副作用，中国限制18岁以下儿童应用。但对于耐多药、病情较重的儿童结核病，在性同意、密切观察副作用的情况下，可考虑使用。

利奈唑胺（LZD）

是一种新型抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性菌感染，但在体外和动物实验中也表现出良好的抗结核分枝杆菌活性。被WHO推荐为治疗耐多药结核病首选的A组药物之一。最常见且最严重的药物不良反应是神经毒性（包括周围神经毒性和视神经毒性）和骨髓抑制，这可能与利奈唑胺抑制线粒体蛋白合成从而影响线粒体功能有关。其他不良反应有腹泻、恶心、呕吐、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变和肝肾功能损伤等。

贝达喹啉（Bdq）

通过抑制结核分枝杆菌 atp合成酶而发挥作用，Bdq对结核分枝杆菌敏感菌株、耐药菌株及休眠菌均有较强的杀菌活性，主要用于6岁以上耐多药结核病治疗。常见的不良反应为头痛、关节痛、食欲缺乏、恶心和呕吐，其次为皮疹、头晕、转氨酶升高、QT间期延长、肌肉疼痛、腹泻和血淀粉酶升高。

潜伏结核感染（latent tuberculosis infection）的治疗

指检测结核分枝杆菌特异性免疫反应试验阳性（结核菌素皮肤试验阳性并除外卡介苗接种后反应，或γ干扰素释放试验阳性），但临床和影像学等检查均无结核病证据。潜伏结核感染儿童体内存在少量休眠状态的结核分枝杆菌，但没有临床症状和体征，胸部X线检查无活动性肺结核表现，没有传染性。儿童相对抵抗力较低，潜伏结核感染较成人更易发展为活动性结核病。治疗潜伏结核感染目的是清除体内结核分枝杆菌，防止日后进展为活动性结核，是结核病防治的一个有力措施。有些发达国家如美国未开展BCG接种，而是通过化学预防成功地预防小儿活动性结核病。

在下列情况按潜伏结核感染治疗：①接种过卡介苗，但结核菌素最近2年内硬结直径增大≥10mm者可认定为自然感染；②新近结核菌索反应由阴性变为阳性的自然感染儿；③结核菌素反应呈强阳性反应的婴幼儿和少年；④结核菌素反应呈阳性并有早期结核中毒症状，但肺部X线检查尚属正常的小儿；⑤结核菌素反应呈阳性反应，而同时因其他疾病需用肾上腺皮质激素治疗者；⑥结核分枝杆菌素反应阳性的小儿，患麻疹和百日咳后；⑦结核菌素反应阳性的艾滋病感染者及艾滋病患儿。

化学预防方案

异烟肼：为首选方案，剂量为10mg/（千克d），最大剂量为300mg/d，晨起顿服，疗程6个月或9个月。国际随机对照临床试验有效率在INH治疗6个月组为69%，而INH治疗12个月组为93%。2000年美国胸科学会建议对HIV阴性者首选INH治疗9个月方案，因根据临床资料分析INH最大治疗效果在疗程9个月时已达到，再延长到12个月额外效果已微乎其微，但认为6个月方案也可提供一定保护。

利福平：对于不能耐受异烟肼或对异烟肼耐药而对利福平敏感的结核分枝杆菌感染儿童可采用。剂量10~15mg/（千克d），最大剂量为450mg/d，晨起顿服，疗程4个月。

异烟肼和利福平联合应用：可用于耐异烟肼或利福平肺结核患者密切接触者，剂量同上，疗程3个月。两药合用可能增加肝功能损害的危险性，应注意监测。

短程化疗

短程化疗的效果取决于两个因素：①药物应对生长繁殖旺盛、代谢活跃的结核菌有早期杀菌作用，防止耐药发生；②药物应对间断繁殖、代谢缓慢的结核菌（持存菌）有灭菌作用，以防止复发。因此选药要包括：①杀菌药中的强有力药，如INH、RFP及SM；②灭菌药，如RFP、PZA及INH。短程化疗的特点是疗效高、毒性小、费用少，且可防止耐药菌株发生。INH+RFP+PZA为最强大灭菌组合和高效组合。

小儿结核病治疗应注意如下几点：①小儿急性血行播散时，最好选用能杀死生长繁殖迅速细菌的药物如SM。②结核菌繁殖周期为14~22小时，所以采用1次/d疗法。由于链霉素毒副作用较大，WHO推荐方案中应用乙胺丁醇代替链霉素，由于乙胺丁醇对视力有副作用，所以应密切观察，并有性同意。

耐药结核病的治疗

耐多药结核病（MDR-TB）成为20世纪90年代后治疗的难点。MDR-TB指对INH和RFP两药耐药。

确诊耐药结核病

通过结核分枝杆菌药敏试验或耐药基因检测证实患儿存在表型或基因型耐药。儿童结核病结核分枝杆菌培养阳性率低，药敏试验实验室条件要求高，常难以达到表型耐药诊断。新型分子诊断技术如Xpert结核分枝杆菌/RIF直接从临床标本中检测结核分枝杆菌耐药基因，可实现早期快速诊断。

疑似耐药结核病

根据临床症状或结核病的表现及影像学表现，结合下列情况之一：一线抗结核药物规范治疗2~3个月临床无好转或病情恶化；有不规则及不合理抗结核治疗史或复发病例；传染源为耐药结核病患者或可疑耐药结核病患者（治疗失败、复治或死亡）。

异烟肼单耐药患者，推荐使用利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，如果病变广泛或是结核性脑膜炎，可加用一种氟喹诺酮类药物，疗程9~12个月。异烟肼耐药包括由于katG基因突变引起高水平耐药和由于inhA启动子区域的突变引起的低水平耐药。研究表明高剂量异烟肼（15~20mg/kg）可以克服低水平的异烟肼耐药，因此仍可应用。利福平单耐药患者，推荐异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和一种氟喹诺酮类药物治疗，疗程12~18个月，若利福平耐药，其他药物耐药情况未知，由于90%以上利福平耐药菌株合并异烟肼耐药，则治疗方案和耐多药结核病一致。

儿童MDR-TB治疗应该至少应用四种药物，才可能有效。WHO将治疗耐多药结核病的药物分为三组：A组：氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星和莫西沙星），贝达喹啉和利奈唑胺；B组：氯法齐和环丝氨酸；C组：乙胺丁醇、德拉马尼、吡嗪酰胺、乙（丙）硫异烟胺和对氨基水杨酸等。耐多药结核病治疗方案可以选择所有3种A组药物和至少一种B组药物；或A组1种或2种药物，B组2种药物；如果A组和B组药物不能完成方案，可选择C组药物，疗程18~20个月。氟喹诺酮类药物为耐多药结核治疗中的重要药物，由于药物对儿童软骨发育有潜在副作用，中国限制18岁以下儿童应用，但对于耐多药结核病，在性同意和密切观察副作用的情况下，可考虑使用。利奈唑胺用药期间应密切监测视神经和周围神经毒性、骨髓抑制、肝肾功能和血DL-乳酸等。二线注射药物阿米卡星一般在药敏试验证实敏感和能够监测耳毒性和肾毒性的情况下才考虑选用。贝达喹啉和德拉马尼分别推荐用于6岁及3岁以上儿童。对于轻度疾病，二线注射药物风险超过益处，可不选用，疗程也可缩短至12~15个月。另外，对于疑似儿童耐药性肺结核，应根据儿童接触的成人肺结核患者的药敏感试验结果选择抗结核药物。

预后

早期诊断的患者接受正规的抗结核治疗多可痊愈。随着耐药结核病以及艾滋病等免疫力低下疾病的增多，治疗难度加大。无法控制的大咯血是肺结核患者常见的死因。

预防

接种卡介苗

卡介苗（BCG）是一种毒力很低的牛型结核分枝杆菌，接种后可使人体产生对结核菌的抵抗力及相当程度的免疫力，对结核病尤其是结核性脑膜炎的预防作用肯定，一直作为预防结核病的有效措施，至今全世界广泛应用。卡介苗的保护效果各家报道不一。英国观察54329人15年，表明卡介苗的预防效果在第一个5年内可达到80%；在2.5~3年以后逐渐下降，在10~15年仍可达59%。近年Smith报告，WHO在几个国家进行对照研究显示对儿童结核病特别是小儿结核性脑膜炎具有肯定的保护效果，保护力为52%~100%。中国北京、辽宁省学者报道，对儿童结脑的保护力在80%左右。

卡介苗是中国计划免疫接种的疫苗之一，一般无接种禁忌证的新生儿出生后3天内均常规接种卡介苗，如果出生时未能接种，最好在12月龄内完成接种，4岁以上儿童不予补种。3个月以下婴儿可直接补种，3个月以上PPD试验阴性才能补种。接种方法是左上臂三角肌上端皮内注射。卡介苗是一种安全的新型冠状病毒疫苗，偶见异常反应和并发症。卡介苗接种后通过淋巴循环到达全身，所以接种部位淋巴结（常为腋下）有一定程度的组织反应，表现为轻度肿胀，一般直径不超过1cm，约1~2个月消退。

异常反应包括局部脓肿或溃疡\u003e6个月不愈和淋巴结的强反应。这些异常反应与下列因素有关：接种的菌苗活力较强（特别是残余毒力较大）；制菌时菌块多；注入皮下；菌苗未摇匀；超量接种；免疫功能低下或免疫缺陷病等。淋巴结肿大（超过1cm）可局部热敷，必要时加用抗结核药物。有脓疡时，用消毒注射器将脓液抽出，一般2~3次即愈。当脓疡有破溃趋势时，可行切开引流，手术切口较自然破溃破口整齐，引流通畅，愈合较快。脓疡破溃后，用20%PAS软膏或利福平粉剂涂敷。

全身卡介苗播散感染，个别儿童于接种后发生严重的播散性卡介苗病，治疗相当困难，严重者可死亡。国内外所报道因播散性卡介苗病死亡的患者中，大多数有免疫缺陷病如先天性低丙种球蛋白血症、联合免疫缺陷病、慢性肉芽肿病及细胞免疫缺陷病等。首都医科大学附属北京儿童医院每年收治一些播散性卡介苗病患儿，这些患儿均于卡介苗接种后1~3个月出现左侧腋窝或锁骨下淋巴结肿大破溃，愈合慢，伴不规则发热，同时合并肺结核和/或肝脾结核和/或其他部位结核。淋巴结破溃液涂片或培养可见结核分枝杆菌或血培养分枝杆菌阳性。虽然一些患儿体液免疫、细胞免疫以及细胞吞噬功能检查未发现异常，但抗结核免疫的机制复杂，其中免疫细胞涉及CD4+T细胞、CD8+T细胞、γT细胞以及δT细胞等，细胞因子涉及干扰素γ、肿瘤坏死因子α等，上述任何环节异常均可削弱抗结核免疫反应，导致播散性卡介苗病，已报道干扰素-γ受体/白细胞介素-12通路缺陷时易发生播散性卡介苗病。

对卡介苗接种的新认识和进展

1.截至2022年，卡介苗接种仍是控制结核病的有效措施之一。

2.在感染危险高的国家和地区，卡介苗接种对防止儿童结核病的发生及减少结核病的死亡起很大作用。

3.控制结核病的最有效的武器不是卡介苗接种，而是发现并治愈痰涂阳性的肺结核患者。

4.艾滋病和HIV感染儿童的卡介苗接种：截至2022年，WHO推荐具有AIDS症状的儿童不能接种卡介苗；在结核病患病率高的国家受HIV感染而无症状者仍应接种；感染HIV母亲所生的婴儿，若表现正常也应接种。美国对HIV阳性的婴儿，无论有无HIV感染症状，都不主张接种卡介苗。法国主张HIV阳性母亲所生的新生儿暂缓卡介苗接种，观察到12~15月龄，若仅暂具有HIV抗体而未被感染，则可接种；若已感染，则不接种。

5.卡介苗接种有待改进：卡介苗接种的保护力达不到100%，部分儿童虽接种卡介苗，但仍发生结核病。结核病在全世界流行的现状仍十分严峻，中国仍属于WHO认定的全世界22个结核多发国家之一，因此需要研究效果更好的疫苗。卡介苗接种后结核菌素阳性和结核自然感染后的阳性反应难以鉴别。因此许多研究工作者致力于寻求更好的疫苗：不仅能发挥确切的预防效果，又不混淆结核病和其他非结核分枝杆菌的皮肤试验结果，干扰结核病的诊断。正在研制新的抗结核新型冠状病毒疫苗有DNA疫苗及亚单位疫苗，更好的抗结核疫苗有望在不久的将来会出现。

接触者观察和管理

与活动性肺结核成人有接触的儿童均是高危人群，应定期检查和随访，必须进行结核分枝杆菌素检查。对于5岁以下儿童，尤其是未接种卡介苗者，即使试验为阴性，无任何症状和X线检查异常，也应接受异烟肼预防性治疗3个月后再行结核菌素检查，如皮试仍为阴性，可停止治疗；如转阳性，则按潜伏结核感染治疗，并需除外有无活动性结核病。

潜伏结核感染的治疗

对已感染者应用抗结核药治疗，其目的为预防已感染者发病。

易发病者抗结核治疗

消灭传染源彻底治愈活动性肺结核患者，特别是痰涂片结核菌阳性的患者，是消灭传染源最好的方法。

历史

结核病是人们比较熟悉的一个古老疾病。考古学者从发掘出的新石器时代人类的遗骨中，发现已有骨结核的存在。在古代木乃伊的骨关节中，亦可见到分枝杆菌样细菌的遗迹。这表明人类在有历史前就已患结核病。中国医学史有关结核病最早的记载见于《黄帝内经》的“虚疡”，它的传染性在东汉华佗的《中藏经》中指出：“传尸者，非一门相传而成也，或问病吊丧而得，或朝走暮游而逢”。唐朝孙思邈：“劳热生虫于肺”已经想到“痹虫"致病的可能。中国古代医学家对结核病已经有了较深的认识，甚至已经考虑到它具有传染性。在对马王堆汉墓汉墓女尸的研究中，也发现了其肺部有钙化点。

公共卫生

2022年3月21日，世界卫生组织（Word Health Organization，WHO）发布了WHO consolidated guidelines on tuberculosis. NModule 5：management of tuberculosis in children and adolescents（简称《2022年版指南》）。《2022年版指南》基于最新循证医学证据对儿童和青少年结核病管理加以规范，并重点更新了儿童和青少年结核病启用Xpert Ultra作为初始诊断及利福平耐药检测则工具，启用整合的治疗决策路径，非重症患儿启用疗程4个月的治疗方案，在6周岁以下MDR/RR-TB患儿中可启用含贝达药业喹啉的治疗方案，在3周岁以下MDR/RR-TB患儿中可启用含德拉马尼的治疗方案，结核亥性脑膜炎可启用疗程6个月的强化治疗备选方案（6H-R-Z-Eto；H；异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，Eto：乙硫异烟胺），启用向基层下沉的非中心化的结核病关怀模式和家庭为核心的整合的结核病关怀模式等8项内内容。旨在基于循证依据为中国儿童和青少年结核病诊疗领域提供参考。

参考资料

A15-A19 Tuberculosis .ICD-10 Version: 2019.2024-03-02

Tuberculosis.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-03-02

世界防治结核病日.世界卫生组织.2024-03-04

分类

按照结核分枝杆菌感染进程分类

按照患病部位分类

按照耐药状况分类

根据耐药形成的原因分类

根据耐药的种类分类

病因

病原学

形态