烟曲霉属（学名：Aspergillus fumigatus）是隶属曲霉科、曲霉属的一种条件致病真菌，是人体曲霉病的主要病原菌，导致临床中约90%的曲霉病。
1863年，烟曲霉首次被医生格奥尔格·费森尤斯描述。烟曲霉的菌落生长迅速，在沙氏葡萄糖琼脂培养基上，菌落最初为白色绒毛状，随后菌落中心变为灰绿色或蓝绿色。其分生孢子大小为2~3μm。镜下分生孢子梗壁光滑，顶囊烧瓶状，瓶梗在顶囊上2/3处单层排列。分生孢子向基性连续生长成链状，绿色，稍粗糙。烟曲霉属是一类在自然环境中广泛存在的条件致病真菌，吸入或接触分生孢子后侵袭性感染人类宿主引起侵袭性曲霉病，主要累及呼吸系统，也可播散至其他器官，特别是中枢神经系统，任何器官都可作为单一器官感染。该细菌通过空气传播。
曲霉属病主要可分为过敏性、腐生性、侵袭性曲霉病三种临床类型。过敏性曲霉病可有哮喘、咳嗽、疲乏、胸痛、间歇性单侧或双侧鼻塞、头痛等症状；腐生性曲霉病以肺部最为常见，症状有咳嗽、咳痰、咯血等，有的咳出菌块，其中有大量菌丝；侵袭性曲霉属病可侵犯呼吸系统、心血管系统、消化系统、泌尿系统、神经系统、皮肤，常表现为干咳、胸痛、胃肠道溃疡、癫痫、红斑、丘疹等。曲霉病相关检查包括直接镜检、曲霉抗原与抗体检查、X线检查、胸部CT检查等；该病需结合临床症状及胸部影像学检查辅助诊断，确诊有赖于多次真菌镜检、培养和活体组织检查。
曲霉属病应根据不同的感染部位和类型，选用不同的治疗方法。过敏性曲霉病患者应脱离接触曲霉孢子的环境，轻症患者无须治疗，可辅以抗过敏治疗；腐生性曲霉属病抗菌治疗药物首选伊曲康唑或伏立康唑，对于病灶局限、药物治疗无效者，可选用手术治疗；侵袭性曲霉病患者应及时治疗白血病、淋巴瘤等基础性疾病，该型治疗药物首选两性霉素B。曲霉病可通过减少高危患者曲霉菌的暴露、严格消毒、减少各种诱因及预防性治疗等途径预防。预后方面，非侵袭性曲霉属病进展缓慢，病情相对较轻，而侵袭性曲霉病进展较快，尤其是免疫功能严重低下患者，病情可迅速恶化，早期诊断和积极治疗可明显提高患者的生存率。
历史
1863年，医生格奥尔格·费森尤斯（Georg W.Fresenius）首次描述烟曲霉。从20世纪90年代开始，在英国、荷兰、挪威、西班牙、比利时、丹麦、法国、德国、印度、伊朗、葡萄牙、巴西、捷克相继发现了烟曲霉唑类耐受分离株。在中国，自从2005年首次在北京检出伊曲康唑耐药烟曲霉以来，相继在杭州市、福建省、上海市、南京、台湾等地同样发现唑类耐药菌株。
病原学
形态结构
烟曲霉隶属曲霉科、曲霉属。菌落生长迅速，在沙氏葡萄糖琼脂培养基（SDA）上，菌落最初为白色绒毛状，随后菌落中心变为灰绿色或蓝绿色。镜下分生孢子梗壁光滑，顶囊烧瓶状，瓶梗在顶囊上2/3处单层排列。分生孢子向基性连续生长成链状，绿色，稍粗糙。
生物学特性
烟曲霉具有以下几个独特的生物学特性，使其成为曲霉属中最常见的病原菌：
1.能够将高浓度的分生孢子播散到环境中；
2.耐热性和在恶劣环境中的快速生长能力；
3.分生孢子直径小，易深入肺部；
4.利用细胞外酶在有限的肺部环境中获取营养的能力；
5.其独特的细胞壁结构可抵抗宿主免疫系统，如抑制NADPH氧化酶配位化合物的黑色素层和杆状体层；
6.半乳糖氨基半乳聚糖（Galactosaminogalactan，GAG）具有黏附特性，是主要毒力因子；
7.次级代谢产物如胶霉毒素和烟曲霉素可直接攻击宿主。
致病性
烟曲霉属是一类在自然环境中广泛存在的条件致病真菌，吸入或接触分生孢子后侵袭性感染人类宿主引起侵袭性曲霉病，主要累及呼吸系统，也可播散至其他器官，特别是中枢神经系统，任何器官都可作为单一器官感染。根据宿主免疫力的强弱，曲霉病可分为过敏性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）、慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）和侵袭性曲霉病（IA）三种类型。
传播机制
感染源
烟曲霉属广泛分布在自然界，曲霉孢子存在于尘埃和土壤中，是主要的传染源。
感染机制
曲霉是条件致病菌。曲霉主要致病方式有两种，一种为变态反应，另一种为侵袭性致病。免疫功能正常者，以非侵袭性曲霉病为主，免疫功能低下者，以侵袭性曲霉病为主。
曲霉孢子吸入肺内可不侵入组织，对于过敏性体质患者，曲霉抗原可致机体过敏，通过IgE介导的Ⅰ型和IgG介导的Ⅲ型变态反应导致过敏性曲霉病。当肺部有基础疾病时，曲霉可寄生于这些疾病所致的空洞中，破坏空洞壁及周围的肺组织，导致慢性炎症性改变。当免疫功能低下时，曲霉属孢子大量繁殖，产生菌丝并侵入组织。侵入组织的曲霉菌丝具有嗜血管性，菌丝穿透血管可引起血管炎、血管周围炎、血栓形成等，血栓形成又使组织缺血、坏死。曲霉侵入血管可导致血行播散，累及全身其他脏器。
传播途径
外界环境中的曲霉分生孢子较小，且容易脱落，悬浮于空气中。人主要通过呼吸道吸入大量含曲霉孢子的尘埃而受染。部分患者可通过皮肤创伤直接接触感染。免疫功能低下者可发生血行播散至全身。医院空气污染可引起暴发流行。人与人之间的传播未见报道。
易感人群
健康人对曲霉有极强的抵抗力，感染后不发病,只有当免疫功能低下时才发病。有严重慢性基础疾病、长期大量使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、烧伤和器官移植等患者为主要的高危人群。艾滋病极易感染发病，侵袭性曲霉病是艾滋病患者常见的机会性感染之一。
临床表现
过敏性曲霉病
多见于过敏性体质患者，长期、反复接触含有曲霉孢子的霉变谷物、干草以及从事某些发酵工作者发病率高。
该型为一种过敏性肺病，与曲霉属引起的气道炎性破坏有关。可有哮喘、咳嗽、疲乏、胸痛等症状，体检可闻及哮鸣音，胸部X线检査可见节段性阴影，外周血及痰中嗜酸性粒细胞增加，血清IgE\u003e1000IU/ml。长期接触者可发生过敏性肺炎、不可恢复的肺纤维化或肺组织肉芽肿。短期接触者病情差别较大，常在吸入霉变物质后6小时左右发病。可有咳嗽、呼吸困难，有时发热、寒战，胸部X线检査可见广泛间质性浸润，血中嗜酸性粒细胞增加。停止接触过敏原后可自行恢复。
该型最为常见，好发于青壮年，常有反复发作的鼻窦炎、鼻息肉或哮喘史。表现为间歇性单侧或双侧鼻塞、头痛；鼻腔、鼻窦内存在呈黄绿色、极其黏稠的分泌物，含变应性黏蛋白；真菌涂片或培养阳性，是该病的重要特征。电子计算机断层扫描（CT）示鼻窦中央密度增高影。随着变应性黏蛋白的不断堆积，可导致窦壁骨质变薄、变形和扩张。病变波及眼眶时可出现突眼症状、波及颅内可引起相应定位体征。
腐生性曲霉病
腐生性曲霉病包括慢性空洞型曲霉病和曲霉属球。曲霉球也称真菌球（fungus ball），是该病的特有类型。可以由慢性过敏性曲霉属病发展而来，也可以由曲霉栖生于其他疾病引起的空洞或一些空腔发展而来。以肺部最为常见，也见于鼻窦。症状有咳嗽、咳痰、咯血等，部分患者疲乏、消瘦，有的咳出菌块，其中有大量菌丝，偶见分生孢子头（conidial head）。此外，也可见于泌尿系统，尿中可排出絮状物或块状物，也可见到菌丝及分生孢子头。肺曲霉球多无全身症状，随着肺曲霉属球缓慢增大、侵及血管可出现刺激性咳嗽、咯血、胸痛、低烧。部分肺曲霉瘤不与气管连通，不咳出菌块，痰真菌检查难以发现。X线胸片显示在原有的慢性空洞内有一团球影，随体位改变而在空腔内移动。鼻窦曲霉属球多见于女性，病程较长，多单发，常有头痛、鼻塞、流脓涕、鼻腔分泌物恶臭等。鼻内镜检查见黏膜肿胀、黏稠或块状分泌物，CT扫描见鼻腔内有密度不均的结节状或团块状高密度影，部分患者可见钙化灶。
侵袭性曲霉病
侵袭性肺曲霉病是侵袭性曲霉属病最常见的类型，病情较为凶险。多为局限性肉芽肿或广泛化脓性肺炎，伴脓肿形成。病灶呈急性凝固性坏死、坏死性血管炎、血栓及菌栓，甚至累及胸膜。症状以干咳、胸痛常见，部分患者有咯血，病变广泛时出现气急及呼吸困难，甚至呼吸衰竭。
消化系统曲霉病以肝脏受累为多见，其次是小肠、胃、食管、舌和胰脏。实质器官表现为脓肿或慢性纤维化，胃肠道可见溃疡形成。
心血管系统曲霉病通过血液循环或直接蔓延累及心内膜、心肌或心包，引起化脓、坏死或肉芽肿病变。曲霉常侵犯中小动脉，导致血管壁坏死或血栓，很少侵犯大血管。曲霉是仅次于念珠菌病引起真菌性心内膜炎的病因。曲霉感染性心内膜炎预后较差，病死率接近100%。
脑曲霉属病较少见，可由眼或邻近组织如耳、鼻、鼻窦等直接蔓延，或由肺原发病灶经血液循环引起。多表现为脑脓肿，其他还可出现皮质及皮质下梗死。临床表现为癫痫发作或局灶性神经系统体征。预后极差。
泌尿生殖系统曲霉病以肾为主，可达40%，有时前列腺也可受累。生殖器曲霉病男女均可发生，但较少见。
原发性较少见，多继发于播散性曲霉病。皮损表现为红斑、丘疹、结节、脓肿及肉芽肿，严重可致溃疡及坏死。曲霉败血症患者的皮损常表现为皮下脓肿、真皮内蜂窝织炎或脓肿。
曲霉败血症多继发于肺曲菌病，通过血行播散而累及全身各组织器官。临床表现与念珠菌病或革兰阴性败血症极为相似，起病急骤，进展迅速，病死率高。
耳曲霉属病是曲菌病中最常见的一种，在耳癣中曲霉引起的约占80%，大都为继发性。眼曲菌病以角膜损害为最常见，表现为深浸润溃疡或表浅结节，主要由外伤引起。
诊断检查
检查
一般检查
曲霉败血症或侵袭性肺曲霉病外周血免疫细胞总数增高；过敏性曲霉病外周血嗜酸性粒细胞增高，血清IgE水平常增高。
病原学检查
直接镜检
是诊断侵袭性曲霉病最简单的方法之一。对所获得的临床标本进行直接涂片镜检，镜下见45°分枝分隔曲菌丝。痰标本中出现烟曲霉不具诊断价值，而来自无菌部位的标本如支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage uid，BALF）涂片阳性，诊断价值较大，更常见于感染而非定植。
培养
曲霉属在37℃的沙氏培养基上生长迅速，菌落呈毛状，黄绿色；镜下可见分生孢子头和足细胞等曲霉特征性结构。培养阳性率通常只有10%~30%。
PCR方法
聚合酶链式反应（PCR）方法在临床尚未广泛开展。只有在培养出非典型生长的菌株或考虑存在耐药时，才采用该法进行菌种鉴定。
组织学检查
深部曲霉感染常表现为组织坏死、出血、多发性脓肿或肉芽肿形成等，病灶边缘可有小急性动脉栓塞，组织内查见菌丝及孢子为诊断该病的金指标，但组织学检查阴性不能排除侵袭性曲霉属病。
血清学检查
曲霉抗原检查
抗原检测中以1，3-β-D-葡聚糖检测试验（G试验）、半乳甘露聚糖试验（GM试验）方法值得推广，两者联合检查可提高曲霉的检出率。
G试验
血清和BALF中的G试验可辅助诊断侵袭性曲霉病。G试验虽快速简便，但不具曲霉特异性，假阳性较高，菌血症患者的假阳性率约60%，革兰阳性球菌菌血症高达73%。
GM试验
半乳甘露聚糖（GM）抗原是广泛存在于曲霉属属和青霉细胞壁中的一类多糖。血清和BALF中的GM抗原可作为早期诊断侵袭性曲霉属感染的诊断指标。GM试验的敏感性和特异度为71%~89%。对高危成人患者1周检测2次，连续2次\u003e0.5为阳性；对儿童，以GM连续2次\u003e0.8或单次\u003e1.5为阳性标准。约2/3的侵袭性肺曲霉病患者，血清GM试验阳性早于临床症状、体征和影像学表现。
血清GM和BALF-GM特异性相当，但后者诊断敏感性高于血清GM，也高于组织学、细胞学及培养，故在条件允许的情况下，对疑似侵袭性肺曲霉属病患者均应行纤维支气管镜检查，将标准化采集的BALF常规送真菌培养、细胞学检查及GM试验。
曲霉抗体检测
应用于免疫功能正常者，用于诊断过敏性曲霉病、肺曲球、慢性坏死性曲霉病及其他免疫功能正常者的侵袭性曲霉感染，包括心内膜。
影像学检查
侵袭性肺曲霉病患者X线胸片可见以胸膜为基底的多发楔形、结节、肿块阴影或空洞。胸部CT利于早期检出病灶，早期表现为晕轮征（halo sign），即肺结节影（水肿或出血）周围环绕有低密影（缺血），后期为新月体征（crescent sign）。临床疑诊侵袭性肺曲菌病时，均应行胸部CT检查，当结节或肿块靠近大血管时，需行胸部增强CT。除非患者病情恶化，一般在治疗2周以后才复查CT以评估侵袭性曲霉属病对治疗的反应。
诊断
该病临床表现无特异性，有时诊断较难。除询问病史，尤其是职业史外，需结合临床症状及胸部影像学检查结果进行诊断，确诊有赖于多次真菌镜检、培养和活体组织检查。如血清学试验阳性或非无菌体液分离出曲霉，仅可临床诊断曲霉病，如果从临床无菌标本分离出曲霉或在病理组织中发现曲霉菌丝，可确诊侵袭性曲霉病。
干预治疗
过敏性曲霉病治疗
过敏性曲霉病患者应脱离接触曲霉属孢子的环境，轻症患者无须治疗。泼尼松仅用在急性期，慢性期慎用激素。口服泼尼松，25mg/d，1周后逐渐减量，可控制哮喘。同时，可服用抗组胺药物，如氯苯那敏或息斯敏、仙特敏等。可吸入糖皮质激素，如地塞米松2~5mg，溶于水中，雾化吸入，但效果不定。还可应用在支气管镜下取出或吸出堵塞的黏液，或用气管冲洗。慢性者可用抗真菌治疗如口服伊曲康唑，200mg/d，疗程视病情而定。也可吸入两性霉素B，用5mg溶于5%葡萄糖液15~20ml中，超声雾化吸入，2~3次/天。疗程依病情而定。必要时可服用舒张支气管药物（如氨茶碱、喘灵）或糖皮质激素等。
腐生性曲霉病治疗
慢性空洞型肺曲霉病患者若无肺部症状、体重减轻或明显乏力、肺功能无重大损伤或渐进性减弱，可不进行抗真菌治疗，但需每3~6个月随访一次；慢性空洞型肺曲霉属病患者若具有全身症状或肺部症状者、肺功能进行性减弱或影像学检查病变进展者，应当至少进行6个月的抗真菌治疗。口服给药首选伊曲康唑或伏立康唑；治疗后出现不良反应或临床治疗失败者，可选用泊沙康唑。治疗咯血可采用以下方法，口服氨甲环酸、支气管急性动脉栓塞或抗真菌药物治疗以预防复发。采用上述方法治疗失败者，需进行手术切除。对于治疗失败者、三唑类耐药者和/或出现不良反应者，静脉给予米卡芬净、卡泊芬净或两性霉素B有一定效果，疗程可能需要延长。对于病灶局限、药物治疗无效者，可选用手术治疗。这些患者的手术治疗效果逊于单个曲霉属球。术前需要仔细评估风险。对于疾病进展的患者，需要长期甚至终生抗真菌治疗，并且持续监测药物毒性和耐药性。
无症状单个曲霉球患者，以及空洞大小在既往6-24个月无进展者，应当继续随访。有症状者特别是严重咯血者，合并单个曲霉球时，应当在无禁忌证的情况下手术切除，不常规要求围手术期/术后进行抗真菌治疗，但如果术中曲霉属球破裂风险中等（和曲球部位及空洞形状相关），建议采用伏立康唑（或其他抗霉唑类）或棘白菌素类预防发生曲霉脓胸。
侵袭性曲霉病治疗
侵袭性曲霉病早期诊断、早期治疗效果较好。该型诊断困难，故应早期提高警惕，注意该型曲霉病。该型患者要及时治疗基础性疾病，如白血病、淋巴瘤、白细胞减少症等。治疗侵袭性曲霉属病首选两性霉素B，静脉滴注，从小量开始，逐渐增量，剂量应达到30~40mg/d总量应达到3g左右，也可口服伊曲康唑，200~400mg/d，使用3个月以上。由于该型治疗困难，死亡率较高，研究生产的新药有一定效果，如伏立康唑口服和静脉注射制剂已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的上市许可。
预防免疫
侵袭性曲霉属病高危患者，需采取合理的防护措施，减少真菌暴露机会，如避免园艺、施肥劳作，避免接触施工或翻修场所。对住院治疗的异基因造血干细胞移植受者应安置于防护病房中，如无法提供防护病房，应入住单人病房，且病房应远离施工场地，杜绝将绿色植物或鲜花带入病房。
病房空气定期消毒，手术器械必须严格消毒，规范无菌操作规程，防止被曲霉污染的器械接触人体。
在患者病情允许的情况下，可适当减停免疫抑制剂。合理使用抗生素、糖皮质激素等药物，对高危人群应定期做咽鼻拭子及痰真菌培养以早期诊疗。高危人群可选择泊沙康哗、伏立康哗和（或）米卡芬净预防性治疗。
流行病学
曲霉属病呈世界性分布，由于干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、大剂量广谱抗菌药物的广泛应用，以及糖皮质激素、免疫抑制剂的长期应用等因素，侵袭性曲病的患病率和病死率均呈显著上升趋势。据估计，全球有29万例慢性肺曲霉病患者，484万例过敏性支气管肺曲霉病患者，其中中国约有4万例慢性肺曲霉病患者，49万例过敏性支气管肺曲霉病患者。欧洲约有6万例侵袭性曲霉菌病患者，而中国侵袭性曲霉菌病患者至少16万例。同时，侵袭性曲霉属病是1种严重的致死性感染，全球侵袭性曲霉病的死亡率为30%~95%，中国的死亡率为39%~100%。
参考资料
Aspergillus.adelaide edu.2025-03-17
Milestones of Aspergillus and Fungal Disease. Aspergillus&Aspergillosis.2024-06-13
专家述评｜固有免疫细胞在宿主抗烟曲霉免疫中的作用.中华微生物学和免疫学杂志.2025-03-17