肺曲霉属病（Pulmonary asperillosis）由曲菌属真菌感染或吸入曲菌属抗原所引起的一组急、慢性肺部疾病，分为变态反应性支气管肺曲菌病、肺曲菌球和急性侵袭性肺曲菌病三种类型，主要症状有喘证、咯血、黏脓痰、发热等。致病菌主要为烟曲菌，少数为黄曲菌、土曲菌、黑曲菌、棒状曲菌、构巢曲菌及花斑曲菌等。
1968年，在英国因慢性哮喘住院的患者中多达22%为肺曲菌病，该病在英国的发生率较美国高出许多。1981年，一个对依赖皮质激素的哮喘患者的回顾性调查证实，在这些哮喘患者中肺曲菌病的发病率为7%~14%。1988年，在美国芝加哥，对混合曲菌呈速发皮肤反应的531例哮喘患者中，肺曲菌病的发生率为6.0%，而在克利夫兰肺曲菌病患者的发生率却为28%。中国从1949年到1988年底陆续报告的呼吸道曲霉属感染约300多例，然而1972年以前的总数仅47例。
肺曲菌病的主要感染途径为呼吸道吸入，2.5~3.5μm大小的曲菌孢子吸入后可经气道直达肺泡导致肺部感染，较大的孢子可在鼻咽部、鼻窦定植或引起感染。该病可通过微生物、血清学、曲霉菌素皮肤试验、组织病理学、影像学检查等进行诊断和鉴别，治疗药物有伊曲康唑、两性霉素B、两性霉素B脂质体等，如药物治疗效果差可根据患者耐受情况及病变范围酌情行手术切除坏死病灶及病变周围组织。
病因
病原体
曲霉属属真菌属于真菌界、半知菌的丛梗孢科，可以引起人类感染的有烟曲菌、黄曲菌、黑曲菌和土曲菌等。其中烟曲菌最常见，可引起90%的感染。肺是最常见的原发感染灶，中枢神经系统其次。其他感染部位还有皮肤、鼻窦、咽、消化道、肝脾等。曲菌仅以菌丝形式生长，其菌丝有分隔，直径2~5μm，呈45°分叉，具有组织侵袭能力。
发病机制
曲菌的分生孢子头可释放大量的分生孢子，这些分生孢子悬浮于室内和室外空气中，人体几乎不可避免地经常吸入曲菌孢子，经呼吸道吸入是曲菌感染的主要途径，2.5~3.5μm大小的曲菌孢子吸入后可经气道直达肺泡导致肺部感染，较大的孢子可在鼻咽部、鼻窦定植或引起感染。IPA时，曲霉属可侵入血循环而播散至全身多个脏器。破损的皮肤、手术创面，尤其是烧伤患者的创面暴露于空气中或者接触曲菌污染的衣服、被褥等可导致肺外感染并血行播散至肺。其他感染途径较少见，包括经眼、胃肠道、泌尿生殖道和中心静脉导管感染等。另一少见感染途径是气道呛入（淹溺时）曲菌孢子污染的污水而致病。
曲菌导致肺部疾病的方式有：①曲菌繁殖力强，可在组织中快速生长繁殖，直接破坏宿主组织细胞，引起炎症反应；②侵入血管，在血管壁和血管腔内快速生长使血管阻塞导致组织缺血性坏死；③曲霉属缠绕成团块状物阻塞气道并可导致继发感染；④某些曲菌，如烟曲菌，能产生蛋白分解酶，造成组织破坏；⑤曲菌抗原引起支气管肺变态反应；⑥产生真菌毒素，曲菌中有些菌种的产毒菌株可产生多种毒素，毒素的急性中毒可引起组织严重坏死，慢性中毒可诱发恶性肿瘤。
传播机制
传染源
曲霉菌广泛分布于自然界，曲霉孢子存在于尘埃及土壤中，是曲霉病主要的传染源。
传播途径
外界环境中的曲霉分生孢子较小，且容易脱落，悬浮于空气中。人主要通过呼吸道吸入大量含曲霉属孢子的尘埃而受染。部分患者可通过皮肤创伤直接接触感染。免疫功能低下者可发生血行播散至全身。医院空气污染可引起暴发流行。未见人与人之间的传播报道。
易感人群
健康人对曲霉属有极强的抵抗力，感染后不发病，只有当免疫功能低下时才发病。有严重慢性基础疾病、长期大量使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂、烧伤和器官移植等患者为主要的高危人群。艾滋病极易感染发病，侵袭性曲霉病是艾滋病患者常见的机会性感染之一。
临床表现
变态反应性支气管肺曲菌病
变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）主要症状有喘证（96%）、咯血（85%）、黏脓痰（80%）、发热（68%）、胸痛（55%）和咳出棕色痰栓（54%）。其中，咯血绝大多数为血痰，但有4%患者咯血量偏大。急性期症状持续时间较长，往往需要激素治疗半年才能消退，少数病例演变为激素依赖性哮喘期。由于对急性发作期界定不一，其发生频率报道不一。在ABPA虽然哮喘症状较轻，但有近半数患者需要长期局部吸入或全身应用激素。
偶见变态反应性支气管肺曲霉属病与曲菌球同时存在，在极少数也可以出现肺外播散，如出现脑侵犯、脑脊液淋巴细胞增多、胸腔积液等。
肺曲菌球
肺曲菌球的最常见症状是咯血，发生率在50%~90%，咯血量亦多变化，从很少量到大量致死性咯血不等。咯血原因有几种假设，如随呼吸运动曲菌球对血管的机械性摩擦与损伤、曲菌内毒素所致溶血性贫血作用与抗凝作用。空洞壁血管的局部性侵蚀可能也是一种参与因素。其他常见症状有慢性咳嗽。偶有体重减轻。除非并发细菌性感染，患者一般无发热。毗邻胸膜的曲霉属球可以引起胸膜腔感染，个别病例可导致支气管胸膜瘘。部分患者呈现隐匿性过程，持续多年无症状，但绝大多数最终出现症状。
急性侵袭性肺曲菌病
典型病例为粒细胞缺乏或接受广谱抗生素、免疫抑制剂和激素过程中出现不能解释的发热，胸部症状以干咳、胸痛最常见。咯血虽不若前两种症状常见，但十分重要，具有提示性诊断价值。当肺内病变广泛时则出现气急、甚至呼吸衰竭。此外，尚可出现胃肠出血及各种中枢神经系统症状。
辅助检查
微生物检查
1.痰液或支气管肺泡灌洗液培养连续两次以上为同一曲霉菌阳性有意义，尤以肺泡灌洗液意义更大。合并有真菌血症时血培养真菌阳性，但很少能从血液中分离出曲霉菌。真菌培养不仅可以明确真菌类型，体外药敏试验还可帮助选择敏感抗真菌药物。
2.痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或细胞学检查见到分隔菌丝，其上有特征性的二分叉结构最有意义。患者就诊初期先行痰涂片检查，方便快捷，当日可出结果，有助于该病早期诊断。但因空气中常有曲霉菌存在，故应谨慎对待痰涂片结果。一般认为：免疫功能正常者痰中分离出曲霉菌通常代表定植，而高危患者痰曲霉菌阳性可以预测感染。例如粒细胞缺乏症患者痰曲霉菌阳性80%~90%可能为侵袭性曲霉肺炎。
血清学检查
主要有曲霉沉淀素试验等。
曲霉菌素皮肤试验
用曲霉抗原做皮肤试验有助于过敏性曲霉菌病的诊断。肺曲菌球、过敏性曲霉菌病患者皮试常为阳性。但严重患者可因免疫受损而出现假阴性。
组织病理学检查
通过针吸或活检肺组织标本HE染色、PAS染色发现曲霉菌是诊断的金标准。高度怀疑曲霉菌感染但又缺乏微生物学证据时，在患者能耐受该项检查的情况下可采取。
影像学检查
胸部X线片以两肺中下野多见，表现为弥散的、密度不均匀的、大小不等的斑片影，病灶可融合形成团块影，部分实变区域内可出现空腔，且进展较快。肺CT除以上改变外，后期还可见光晕征、新月形空气征等。这些特征性影像学改变是判断真菌肺炎的重要手段，不仅有助于该病早期诊断，还可用来评价抗真菌治疗的有效性。
其他实验室检查
血白细胞升高或降低，中性粒细胞减少\u003c0.5×10⁹/L，并可有肝肾功能的损害。
诊断要点
确诊曲霉菌肺炎
通过针吸或活检肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体可确诊；或通常无菌而临床表现或放射学检查支持存在感染的部位，在无菌术下取得的标本，其培养结果呈阳性。
临床诊断曲霉菌肺炎
至少符合一项宿主因素，且肺感染部位符合一项主要（或两项次要）临床标准，一项微生物学因素。
拟诊曲霉菌肺炎
至少符合一项宿主因素，一项微生物学因素，或肺感染部位符合一项主要（或两项次要）临床标准。
宿主因素
1.外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数\u003c0.5×10⁹/L，且持续\u003e10d。
2.体温\u003e38℃或\u003c36℃，并伴有以下情况之一：之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（\u003e10d）；之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染病史；患有艾滋病；存在移植物抗宿主病的症状和体征；持续应用类固醇激素3周以上；有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。
主要特征
侵袭性肺曲霉属感染的胸部X线和CT影像学特征为早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数日后病灶周围可出现晕轮征，10~15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征。
次要特征
1.肺部感染的症状和体征。
2.影像学出现新的肺部浸润影。
3.持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。
微生物学检查
1.合格痰液经直接镜检发现曲霉属菌丝，真菌培养2次阳性。
2.支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性。
3.血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）（ELISA）检测连续2次阳性。
4.血液标本真菌细胞壁成分1，3-β-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性。
鉴别诊断
变态反应性支气管肺曲菌病
变态反应性支气管肺曲菌病需要与其他原因的支气管哮喘、肺不张、过敏性肺炎、肺结核和细菌性肺炎相鉴别。血清曲霉属特异性IgE和IgG增高、肺浸润灶伴中央性支气管扩张以及下呼吸道防污染标本分离到曲菌，是诊断变态反应性支气管肺曲菌病的最有力支持，确诊尚需组织学证据。
肺曲菌球
肺曲菌球的影像学显示典型的新月征具有诊断意义，偶尔其他真菌球可以有同样征象，则需要借助微生物学资料以资鉴别。倘若真菌球过大，充盈整个空腔而不能显示新月征，或球体过小则可能造成诊断困难，需要与肺肿瘤、各种原因的肺结节灶相鉴别，主要有赖于病原（因）学的诊断证据。
急性侵袭性肺曲菌病
急性侵袭性肺曲菌病应与其他病原菌的肺炎、肺栓塞、基础疾病（如白血病）肺部病变以及药物性肺部疾病相鉴别。影像学技术缺乏鉴别诊断价值，病理组织学上发现曲霉属和培养分离到曲菌当可确诊。但是在此类患者侵袭诊断技术采集组织学标本极其困难，合格痰标本培养到曲菌仍有重要参考价值。
治疗方法
基础疾病的治疗
去除诱因。如减少广谱抗生素的应用，减少糖皮质激素和免疫抑制剂的使用，控制血糖。
加强营养支持治疗
必要时可应用丙种球蛋白、新鲜血浆等迅速提高机体免疫。
合理的选用抗真菌药物
预防治疗
预防治疗指在真菌感染高危的患者中，预先使用抗真菌治疗。如接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者，肿瘤化疗出现粒细胞减少症的患者等。首选药物为伊曲康唑口服液。疗程2~4周为宜。
经验治疗
经验治疗指免疫缺陷病、长期应用广谱抗生素或糖皮质激素后出现的不明原因发热、广谱抗生素治疗7d无效或起初有效但3~7d后再出现发热，在寻找病因的同时，可应用抗真菌治疗。近几年曲霉菌感染的发生率明显上升，而白色念珠菌的感染则有所下降，曲霉菌对伊曲康唑敏感而对氟康唑耐药，故首选药物仍为伊曲康唑。
临床诊断患者的治疗
应根据药敏情况及病情酌情选择，并均应足量、足疗程应用抗曲霉菌治疗。两性霉素B伊曲康唑均为一线药物，但两性霉素B有肾功能损害及寒战高热等不良反应，故较少应用。氟康唑则主要对白念珠菌病有效，因此，对临床诊断为肺曲霉菌病者不再选用氟康唑。伊曲康唑则几乎覆盖整个假丝酵母属及曲霉菌属，且毒性反应相对较少。其他也可考虑应用伏立康唑、卡泊芬净，但主要定位为伊曲康唑无效时选用的二线药物。
确诊后的治疗
可选药物有伊曲康唑、两性霉素B、两性霉素B脂质体等。均应足量、足疗程应用抗真菌治疗。
变应性支气管肺曲霉病的治疗倾向于将变应性支气管肺曲霉病排除在侵袭性肺曲菌病的范畴，认为其发病与曲霉菌吸入有关，但不属于曲霉菌大量繁殖侵害组织引起的感染性疾病，而是机体对曲霉菌的过敏反应。治疗包括脱离过敏原，轻症患者无须治疗；急性加重期的患者可应用激素治疗（静脉激素+吸入激素），并同时应用支气管扩张药物如氨茶碱、万托林等。有报道两性霉素B雾化吸入治疗有一定疗效。慢性期的患者则不适合激素治疗，而应以包括抗真菌感染在内的综合治疗。
肺曲菌球的治疗通常肺曲菌球并不直接损害肺组织，也不与肺循环相交通。虽然咯血是常见症状，但抗真菌治疗无理论依据，通常也无效。如发生大量或反复的咯血则应行手术治疗。通常需切除病变肺叶以确保根治。如患者既有较多量咯血又不耐受肺叶切除，可以采用病变肺叶萎陷疗法。
急性侵袭性肺曲菌病有很多种联用方案。如两性霉素B联用氟胞嘧啶或利福平、两性霉素B联用伊曲康唑等，但均以两性霉素B为标准治疗方案。不能耐受两性霉素B毒性反应的患者可选用伊曲康唑或两性霉素B脂质体。但价位均较高。
性坏死性肺曲霉病治疗，如药物治疗效果差可根据患者耐受情况及病变范围酌情行手术切除坏死病灶及病变周围组织。
预防方法
1.保持居住环境清洁通风，保持良好的卫生习惯，霉变的食物及时处理，避免接触和吸入。
2.坚持运动，加强锻炼，提高身体抵抗力，同时也要合理营养膳食。
3.免疫力低下的人群，如糖尿病患者，长期服用广谱抗生素的人群和白血病患者等易感人群，应尽量避免接触霉变的物体。
4.如果在疑有曲霉属感染的环境工作，这就需要做好防护措施，比如佩戴口罩以免吸入大量病菌。
历史
1968年，在英国因慢性哮喘住院的患者中多达22%为肺曲菌病，该病在英国的发生率较美国高出许多，不少作者认为主要反映英国对本病的警惕性较高，而不是表明其发病率高。在成人和儿童哮喘中肺曲菌病的精确发病率还不知道。1981年，一个对依赖皮质激素的哮喘患者的回顾性调查证实，在这些哮喘患者中肺曲菌病的发病率为7%~14%。有少数非典型患者无哮喘病史，但胸部X片呈现浸润和外周血嗜酸性粒细胞增多症未统计在内。
1988年，在美国芝加哥，对混合曲菌呈速发皮肤反应的531例哮喘患者中，肺曲菌病的发生率为6.0%，而在克利夫兰肺曲菌病患者的发生率却为28%。如此高的发生率在其他许多地区并不多见。中国从1949年到1988年底陆续报告的呼吸道曲霉属感染约300多例，然而1972年以前的总数仅47例。
参考资料
2023.10.20 呼吸系统疾病——肺曲霉病.东南大学附属中大医院.2025-01-17
三全科普【152】“霉”毛病？小心得肺曲霉病 ！.重医附二院.2025-01-17