霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤（英语：Hodgkin 淋巴瘤，HL），是一种少见的累及淋巴结及淋巴系统的恶性肿瘤，分为结节性淋巴细胞为主型和经典型霍奇金淋巴瘤，临床表现为淋巴结肿大、发热等。
1832年，英国伦敦医师托马斯·霍奇金通过尸体解剖，肉眼观察，在他的论文中对7例淋巴结和脾肿大的病例进行了描述，这是首次完整的描述霍奇金淋巴瘤。最初中国讲该病翻译为何杰金病，到20世纪90年代中国进行疾病命名的标准化，将何杰金病改为霍奇金病。该病病因不明，可能是转录因子网络下调和B细胞表型丢失、信号通路紊乱、EB病毒感染等。发病率表现出地区的差异，在欧美各国发病率高，为（1.6~3.4）/10万；在中国发病率较低，男性为（0~0.6）/10万，女性为（0.1~0.4）/10万。发病年龄具有明显的双峰特点，第一个高峰发生在年轻人（15~35岁），第2个高峰出现在老年人（55岁以上）。男性多于女性，约2.6:1。
霍奇金淋巴瘤的辅助检查有血液和骨髓检查、生化检查、彩超检查等，诊断主要依靠淋巴结肿大的临床表现和组织活检结果。截至2022年，该病的治疗主要是根据患者的病理分型、预后分组、分期来进行治疗选择，综合治疗是治疗该病的发展方向，对中晚期单纯放疗疗效不理想，常以化疗为主，辅以放疗。复发性、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗较多考虑造血干细胞移植。
分型
2008年淋巴瘤WHO分类中霍奇金淋巴瘤分为2个基本类型，分别为结节性淋巴细胞为主型（Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma，NLPHL）和经典型霍奇金淋巴瘤（Classical Hodgkin lymphoma，cHL）。
结节性淋巴细胞为主型
结节性淋巴细胞为主型（MPHL）的淋巴结结构部分或全部被破坏，取而代之的是结节，或结节和弥漫混合的病变。结节数量不等，体积比较大，超过常见的反应性淋巴滤泡的大小，结节界限清楚或不太清楚，周边多无纤维带，或有纤细纤维带，结节的边缘可见组织细胞和一些多克隆浆细胞。病变主要由小淋巴细胞、组织细胞和上皮样组织细胞构成背景，背景中偶见散在单个中性粒细胞，但不存在嗜酸性粒细胞，也不存在中心母细胞。在背景中可见醒目的散在分布的大瘤细胞——L\u0026H细胞。不过，约半数病例中可见到分叶核、大核仁的L\u0026H细胞，形态似典型HRS细胞，但这些细胞的数量很少，只有少数病例中这种细胞较多。L\u0026H细胞的数量不等，但通常较少。结节内几乎没有残留的生发中心。病变弥漫区主要由小淋巴细胞和组织细胞组成，后者可单个或成簇。该瘤很少以弥漫性为主的形式出现。欧洲淋巴瘤工作组曾将病变结节区域大于30%定为NIPHL，小于30%定为弥漫性淋巴细胞为主HL伴结节区。该小组发现219例淋巴细胞为主HL（LPHL）中仅有6例为弥漫性LPHL伴结节区。大约3%的病例可以完全呈弥漫性分布，此时，与T细胞丰富的大B细胞淋巴瘤鉴别非常困难。
根据生长方式可以将NLPHL分为6个变异型：典型（富于B细胞）结节型、匍行结节型、结节外L\u0026H细胞为主结节型、富于T细胞结节型、富于T细胞的弥漫型（TCRacL样型）、富于B细胞的弥漫型。富于T细胞的弥漫型主要见于复发病例，提示T细胞增多可能预后变差。结节外L\u0026H细胞为主结节型可能是结节发展成弥漫的过渡阶段。在淋巴结结构尚未全部破坏的病例中，偶尔在病变附近存在反应性滤泡增生伴有生发中心进行性转化（PTGC）。
经典型霍奇金淋巴瘤
经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）有肉眼所见的淋巴结肿大，有包膜，切面呈鱼肉状。NSHL中可见明显结节，致密纤维条带和包膜增厚。脾脏受累时，白髓区可见散在结节，有时可见大瘤块，也可见纤维条带。发生在胸腺的HL可出现囊性变。镜下显示淋巴结结构部分或全部破坏，病变主要包括两部分，即肿瘤细胞成分和反应性背景成分。CHL中每种亚型的组织形态学描述如下。
混合细胞型
混合细胞型HL（MCHL）为淋巴结结构破坏，但也可能见到滤泡间区生长形式的HL。多数病例呈弥漫性生长，有的可见结节样结构，但结节周围没有宽阔的纤维条带。可以出现间质纤维化，但淋巴结包膜不增厚，容易见到经典型、单核型和多核型RS细胞。背景由混合性细胞组成，其成分变化可以很大，常有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞。可以一种为主。组织细胞可以向上皮样细胞分化并形成肉芽肿样结构。
结节硬化型
结节硬化型HL（NSHL+）的病变具有CHL的表现，呈结节状生长，结节周围被宽阔的纤维条带包绕，结节内有陷窝型RS细胞，诊断NSHL至少要见到一个这样的结节。由于纤维化首先是从包膜开始，然后，从增厚的包膜向淋巴结内扩展，最后将淋巴结分割成大小不等的结节，因此，包膜纤维化（增厚）是诊断NSHL的一个必要条件。NSHL中的HRS细胞、小淋巴细胞和其他非肿瘤性反应细胞数量变化很大，结节中的陷窝细胞有时比较多并聚集成堆，可出现细胞坏死，结节内形成坏死灶。当陷窝细胞聚集很多时，称为“变异型合体细胞”。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞常较多。
富于淋巴细胞型HL
富于淋巴细胞型HL（LRHL）有两种生长方式，结节性，常见；弥漫性，少见。病变区有大量的小结节，结节间的T区变窄或消失。小结节由小淋巴细胞组成，可有生发中心，但常为偏心的退化或变小的生发中心。HRS细胞多见于扩大的套区中。经典型RS细胞不易见到，但单核型RS细胞易见。部分HRS细胞可以像L\u0026H细胞或单核的陷窝细胞，这一亚型容易与NLPHL混淆。最近欧洲淋巴瘤工作组分析了388例曾诊断为NLPHL的病例，结果发现115例（约30%）是LRHL。
淋巴细胞消减型
淋巴细胞消减型HL（LDHL）虽然LDHL的形态变化很大，但共同特征是HRS细胞相对多于背景中的淋巴细胞。有的病例很像混合细胞型，但HRS细胞数量更多。有的病例以奇异型（多形性）RS细胞为主，呈肉瘤样表现，即Lukes和Butler分类中的网状细胞型。这些病例与间变性大细胞淋巴瘤鉴别较困难。另一些病例表现出弥漫性纤维化，成纤维细胞增多或不增多，但HRS细胞明显减少，等同于Lukes和Butler分类中的弥漫纤维化型。如果有结节和纤维硬化，就将其归为NSHL。
病因
霍奇金淋巴瘤病因不明，可能是转录因子网络下调和B细胞表型丢失、信号通路紊乱、EB病毒感染、局部微环境。
转录因子网络下调和B细胞表型丢失
cHL的RS细胞极少或不表达B细胞典型表型，一些调节B细胞特异基因的关键转录因子在RS中不表达或显著下降。
信号通路紊乱
肿瘤抑制基因NFKBIA、TNFAIP3的突变下调导致NF-κB活性增强，从而引起RS细胞异常增殖；JAK-STAT、NOTCH信号异常导致凋亡的阻断；小核糖核酸（microRNA）表达异常与肿瘤发生有关。
EB病毒感染
EBV在HRS细胞中的感染率与组织学亚型和流行病学因素有关。MCHL感染率最高（80%~100%），NSHL最低（10%~40%）。在发展中国家和HIV感染的人群中EBV感染率很高，接近100%。儿童HL比成人HL感染率高，特别是10岁以下儿童，中国10岁以下儿童感染达95%，并且与组织学亚型无关，即几乎所有亚型均有感染。55岁以上老人比青壮年感染率高。因此EBV在HL中感染率也呈双峰。EBV的亚型也随地区不同有所变化。在发达国家主要是1型EBV，在中国也主要是1型，在部分非洲和南美发展中国家主要是2型，并且双重感染也较普遍，HIV 感染人群也常是2型。其感染在cHL的发生中起重要作用。
局部微环境
CHL与其他肿瘤相比其瘤细胞（HRS细胞）较少，而周围微环境相对丰富，研究认为肿瘤细胞的产生是微环境失调的结果。
流行病学
霍奇金淋巴瘤发病率表现出地区的差异，在欧美各国发病率高，为（1.6~3.4）/10万；在中国发病率较低，男性为（0~0.6）/10万，女性为（0.1~0.4）/10万。
霍奇金淋巴瘤的发病年龄具有明显的双峰特点，第一个高峰发生在年轻人（15~35岁），第2个高峰出现在老年人（55岁以上）。男性多于女性，约2.6:1。
病理生理学
霍奇金淋巴瘤病理检查至关重要。霍奇金淋巴瘤的显微镜下特点是在炎症细胞的背景下，散在肿瘤细胞，即RS细胞及其变异型细胞。其背景细胞以淋巴细胞为主，包括B淋巴细胞和T淋巴细胞。有学者认为这些淋巴细胞不能限制肿瘤细胞的生长，相反，却能分泌一些淋巴因子刺激其生长。因此，在霍奇金淋巴瘤的治疗中，如果限制和减少了这些背景细胞，也就减少了霍奇金淋巴瘤细胞生长的“土壤”。
组织学
淋巴结正常组织结构全部或部分破坏，早期可呈单个或多个灶性病变。病变由肿瘤细胞（HRS细胞）和非肿瘤性多种细胞成分组成。HRS细胞是一种单核、双核或多核巨细胞，核仁大而明显，嗜酸性，胞质丰富。HRS细胞有很多亚型，近年来已经倾向于其来自B淋巴细胞。非肿瘤性细胞包括正常形态的淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞，同时伴有不同程度的纤维化，病灶内很少出现明显的坏死。HL肿瘤细胞的特征：HL肿瘤细胞是指经典型RS细胞及其变异型细胞，统称为HRS细胞，有7种不同的形态。
经典型RS细胞
经典型RS细胞是一种胞质丰富，微嗜碱性或嗜双染性的巨细胞，直径为15~45μm，有2个形态相似的核或分叶状核，核大圆形或椭圆形，核膜清楚，染色质淡。每个核叶有一个中位嗜酸性大核仁，直径3~5μm，相当于红细胞大小，周围有空晕，看起来很醒目，如同“鹰眼”。两个细胞核形态相似，比较对称，似镜映物影，因此有“镜影细胞”之称。这种细胞非常具有特征性，在HL中具有比较重要的诊断价值，故有诊断性RS细胞之称。值得注意的是，RS细胞只是诊断HL的一个重要指标，但不是唯一的指标，除此之外，还必须具备“反应性背景”这项必不可少的指标。因为RS细胞样的细胞也可见于其他疾病，如间变性大细胞淋巴瘤、恶性黑素瘤、精原细胞瘤、低分化癌等，而这些疾病都不具有反应性背景。
单核型RS细胞
单核型RS细胞又称为霍奇金细胞，在形态上除了是单核细胞，其余特征与经典型RS细胞相同。这种细胞可能是经典型RS细胞的前体细胞，即核分裂前的细胞，也可能是由于切片时只切到了经典型RS细胞的一叶核。这种细胞可见于各型经典霍奇金淋巴瘤，但MCHI更多见。在反应性增生的淋巴组织中有时会见到类似这种单核型RS细胞的免疫母细胞，应予以鉴别。免疫母细胞要小些，核仁也小些，为2~3μm，核仁周围没有空晕，因此不够醒目。
多核型RS细胞
多核型RS细胞的特点是细胞更大，有多个核，有的核呈“马蹄形”，其余特征与经典型RS 细胞相同。这种细胞也有较高的诊断价值，主要见于LDHL和MCHL，但也可见于非霍奇金淋巴瘤，如间变性大细胞淋巴瘤。
陷窝型RS细胞
陷窝型RS细胞又称为陷窝细胞，是经典型RS细胞的一种特殊变异型。形态特点是细胞大，细胞界限清楚，胞质空，核似悬在细胞的中央。多为单个核，也可见多个核，核仁通常较典型RS细胞的核仁小。出现这种细胞完全是人为所致，是由于组织固定不好造成细胞收缩引起的，如果先将淋巴结切开再固定这种现象就会消失。因此，也不难理解为什么这种细胞多见于包膜厚纤维条带多的NSHL。
固缩型RS细胞
固缩型RS细胞又称为“木乃伊”细胞，这种细胞比经典型RS细胞小，细胞膜塌陷，形态不规则，如同细胞缺水的干瘪状，最醒目的是细胞核，低倍镜下很容易注意到形态不规则的深染如墨的细胞核。细胞核的大小不一，与其身前的大小和固缩的程度有关。核仁因核深染而不明显。这种细胞是一种凋亡的RS细胞，可见于各型HL。由于很少见于其他肿瘤（可见于间变性大细胞淋巴瘤），因此，对HL的诊断有提示作用。
奇异型RS细胞
奇异型RS细胞较大，可以是单核，也可以是多核，细胞核不规则，异型性明显，核分裂多见。主要见于LDHL。
L\u0026H型RS细胞
L\u0026H型RS细胞体积大，比典型的HRS细胞略小，比免疫母细胞大，胞质少，单一大核，核常重叠或分叶，甚至呈爆米花样，因此，有“爆米花”细胞的名称。核染色质细，呈泡状，核膜薄，核仁多个嗜碱性，中等大小，比典型HRS细胞的核仁小。主要见于NLPHL，但在部分LRHL中也可见少数L\u0026H细胞，此时，应做免疫标记进行鉴别。
传统上一直认为L\u0026H细胞是RS细胞的一种变异型，但是近年来免疫表型和遗传学研究显示L\u0026H细胞明显地不同于经典型RS细胞及其他变异型，如L\u0026H细胞几乎总是CD20⁺，CD15⁻，CD30，Ig基因具有转录的功能及可变区存在自身突变和突变正在进行的信号，而经典型RS细胞及其他变异型细胞几乎都呈CD30⁺，大多数CD15⁺，少数（20%~40%）CD20⁺，Ig基因虽然有重排和自身突变，但不具有转录的功能。因此，L\u0026H细胞是RS细胞的一种变异型，这种传统的观点正在被动摇。
临床表现
霍奇金淋巴瘤（HL）主要侵犯淋巴系统，年轻人多见，早期临床进展缓慢，主要表现为浅表淋巴结肿大。与NHL病变跳跃性发展不同，HL病变沿淋巴结引流方向扩散。由于病变侵犯部位不同，其临床表现各异。
症状
初发症状与淋巴结肿大
慢性、进行性、无痛性浅表淋巴结肿大为最常见的首发症状，中国医学科学院肿瘤医院5101例HL统计表明，HL原发于淋巴结内占78.2%，原发于结外者占20.2%。结内病变以颈部和膈上淋巴结肿大最为多见，其次见于腋下和腹股沟，其他部位较少受侵。有文献报道，首发于颈部淋巴结者可达60%~80%。淋巴结触诊质韧、饱满、边缘清楚，早期可活动，晚期相互融合，少数与皮肤粘连可出现破溃等表现；体积大小不等，大者直径可达十厘米，有些患者淋巴结可随发热而增大，热退后缩小。根据病变累及的部位不同，可出现相应淋巴结区的局部症状和压迫症状；结外病变则可出现累及器官的相应症状。
全身症状
主要为发热、盗汗和体重减轻，其次为瘙痒症和乏力。发热可以表现为任何形式，包括持续低烧、不规则间歇性发热或偶尔高热，抗感染治疗多无效。约15%的HL患者表现为周期性发热，也称为墨-佩-耳三氏热。其特点为：体温逐渐上升，波动于38~40℃数天，不经治疗可逐渐降至正常，经过10天或更长时间的间歇期，体温再次上升，如此周而复始，并逐渐缩短间歇期。患者发热时周身不适、乏力和食欲减退，体温下降后立感轻快。盗汗、明显消瘦和皮肤瘙痒均为较常见的症状，瘙痒初见于局部，可渐发展至全身，开始轻度瘙痒，表皮脱落，皮肤增厚，严重时可因抓破皮肤引起感染和皮肤色素沉着。饮酒痛为另一特殊症状，即饮酒后出现肿瘤部位疼痛，常于饮酒后数分钟至几小时内发生，机制不清。
压迫症状
深部淋巴结肿大早期无明显症状，晚期多表现为相应的压迫症状。如纵隔淋巴结肿大，可以压迫上腔静脉，引起上腔静脉压迫综合征；也可压迫食管和气管，引起吞咽受阻和呼吸困难；或压迫喉返神经引起麻痹声嘶等；病变也可侵犯肺和心包。腹腔淋巴结肿大，可挤压胃肠道引起肠梗阻；压迫输尿管可引起肾盂积水，导致尿毒症。韦氏环（包括扁桃体、鼻咽部和舌根部）肿大，可有破溃或疼痛，影响进食、呼吸或出现鼻塞，肿块触之有一定硬度，常累及颈部淋巴结，抗感染治疗多无效。
淋巴结外受累
原发结外淋巴瘤（PENL）由于受侵部位和器官不同临床表现多样，并缺乏特异性症状、体征，容易造成误诊或漏诊。有学者曾报道PENL误诊率高达50%~60%，直接影响正确诊断与治疗，应引起足够重视。原发于结外的HL是否存在一直有争议，HL结外受累率明显低于NHL，以脾脏、肺脏等略多见。
脾原发性淋巴瘤占淋巴瘤发病率不到1%，且多为NHL，临床诊断脾脏原发HL应十分小心，HL脾脏受累较多见，约占1/3。临床上判断HL是否累及脾脏可依据查体及影像学检查，确诊往往要采用剖腹探查术和脾切除，但由于是有创操作，多数患者并不接受此方式，临床也较少采用。
首发于肝的HL极罕见，随病程进展，晚期侵犯肝者较多见，可出现黄疸、腹水。因肝脏病变常呈弥漫性，CT检查常不易诊断；有时呈占位性病变，经肝穿刺活检或剖腹探查可确诊。临床表现为肝脏弥漫性肿大，质地中等硬度，少数可扪及结节，肝功能检查多正常，严重者可有肝功能异常。
HL仅占胃肠道ML的1.5%左右。其临床表现与胃肠道其他肿瘤无明显区别。病变多累及小肠和胃，其他如食管、放射性肠炎、直肠、胰腺等部位较少见。临床症状常为腹痛、腹部包块、呕吐、呕血、柏油便等。胃HL可形成较大肿块，X线造影显示广泛的充盈缺损和巨大溃疡。与胃HL相比，小肠HL病程较短，症状也较明显，80%表现为腹痛；晚期可有小肠梗阻表现，甚至可发生肠穿孔和肠套叠。
HL累及肺部较NHL常见，以结节硬化型（NS）多见，女性和老年患者多见。病变多见于气管或主支气管周围淋巴结，原发HL累及肺实质或胸膜，病变压迫淋巴管或致静脉阻塞时可见胸腔积液。临床患者可表现为呼吸道和全身症状，如刺激性干咳、黏液痰、气促和胸闷、呼吸困难、胸痛、咯血，少数可出现声音嘶哑或上腔静脉综合征；约一半患者出现体重减轻、发热、盗汗等症状。由于肺HL形态多变，应注意与放疗及化疗所致的肺损伤，以及肺部感染相区别。肺原发HL极少见，必须有病理学典型HL改变，病变局限于肺，无肺门淋巴结或仅有肺门小淋巴结以及排除其他部位受侵才可诊断。
心脏受侵极罕见，但心包积液可由邻近纵隔HL直接浸润所致。可出现胸闷、气促、上腔静脉压迫综合征、心律失常及非特异性心电图等表现。
皮肤HL多继发于系统性疾病，原发者罕见。有报道HL合并皮肤侵犯的发生率为0.5%，而原发性皮肤霍奇金淋巴瘤（PCHL）约占霍奇金淋巴瘤的0.06%。HL累及皮肤通常表明病变已进入第Ⅳ期，预后很差。而PCHL临床进展缓慢，一般不侵及内脏器官，预后相对较好。
骨的HL甚少见，占0.5%。见于疾病进展期血行性播散，或由于局部淋巴结病变扩散到邻近骨骼。多见于胸椎、腰椎、骨盆，肋骨和颅骨次之，病变多为溶骨性改变。临床主要表现为骨骼疼痛，部分病例可有局部发热、肿胀或触及软组织肿块。HL累及骨髓较NHI少见，文献报道为9%~14%，但在尸检中可达30%~50%。多部位穿刺可提高阳性率。
神经系统病变多见于NHL，HL少见。HL引起中枢神经系统损害多发生在晚期，其中以脊髓压迫症最常见，也可有脑内病变。临床可表现为头痛、颅内压增高、癫痫样发作、脑神经麻痹等。
HL较NHL少见。肾脏受侵多为双侧结节型浸润，可引起肾肿大、高血压及尿毒症。原发于膀胱病变也很少见。
少见部位还有扁桃体、鼻咽部、胸腺、前列腺、肾上腺等，而生殖系统淋巴肉瘤几乎皆为NHL。类脂质肾病的肾脏综合征是一种霍奇金淋巴瘤的少见表现，并且偶尔伴有免疫复合物沉积于肾小球，临床上表现为血尿、蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、水肿。
体征
慢性、进行性、无痛性淋巴结肿大为主要体征。
检查诊断
辅助检查
血液和骨髓检查
HL常有轻或中等贫血，少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约1/5患者嗜酸性粒细胞升高。骨髓被广泛浸润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。骨髓涂片找到RS细胞是HL骨髓浸润依据。骨髓浸润大多由血行性播散而来，骨髓穿刺涂片阳性率仅为3%，但活检法可提高至9%~22%。
NHL白细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多。晚期并发急性淋巴瘤细胞白血病时可呈现白血病样血象和骨髓象。
生化检查
疾病活动期有红细胞沉降率加快，血清乳酸脱氢酶活性增高。乳酸脱氢酶升高提示预后不良。当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。B细胞NHL可并发抗人球蛋白试验阳性或阴性的溶血性贫血，少数可出现单克隆IgG或IgM。必要时可行脑脊液的检查。
彩超检查
主要进行浅表淋巴结的检查，腹腔、盆腔的淋巴结检查。
胸部摄片检查
了解纵隔增宽、肺门增大、胸腔积液及肺部病灶情况。
胸部、腹腔和盆腔CT检查
胸部CT可确定纵隔与肺门淋巴结肿大。CT阳性符合率为65%，阴性符合率为92%。因为淋巴造影能显示结构破坏，而CT仅从淋巴结肿大程度上来判断。但CT不仅能显示腹主动脉旁淋巴结，而且还能显示淋巴结造影所不能检查到的脾门、肝门和肠系膜淋巴结等受累情况，同时还显示肝、脾、肾受累的情况，所以CT是腹部检查首选的方法。CT阴性而临床上怀疑时，才考虑做下肢淋巴造影。彩超检查准确性不及CT，重复性差，受肠气干扰较严重，但在无CT设备时仍不失是一种较好的检查方法。
胸部、腹腔和盆腔MRI检查
只能查出单发或多发结节，对弥漫性浸润或粟粒样小病灶难以发现。一般认为有两种以上影像诊断同时显示实质性占位病变时才能确定肝脾受累。
PET/CT检查
PET/CT检查可以显示淋巴瘤或淋巴瘤残留病灶，是一种根据生化影像来进行肿瘤定性诊断的方法。
病理学检查
选取较大的淋巴结，完整地取出，避免挤压，切开后在玻片上做淋巴结印片，然后置固定液中。淋巴结印片瑞特染色后做细胞病理形态学检查，固定的淋巴结经切片和HE染色后做组织病理学检查。深部淋巴结可依靠B超或CT引导下细针穿刺涂片做细胞病理形态学检查。
测定淋巴瘤细胞免疫表型可以区分B细胞或T细胞免疫表型，NHL大部分为B细胞性。还可根据细胞表面的分化抗原了解淋巴瘤细胞的成熟程度。
染色体易位检查有助于NHL分型诊断。t（14；18）是滤泡细胞淋巴瘤的标志，t（8；14）是伯基特淋巴瘤的标志，t（11；14）是外套细胞淋巴瘤的标志，3q27异常是弥漫性大细胞淋巴瘤的染色体标志。
确诊淋巴瘤有疑难者可应用PCR技术检测T细胞受体（TCR）基因重排和B细胞H链的基因重排。还可应用PCR技术检测bcl-2基因等为分型提供依据。
剖腹探查
一般不易为患者所接受，但必须为诊断及临床分期提供可靠依据时，如发热待查病例，临床高度怀疑淋巴瘤，彩超发现有腹腔淋巴结肿大，但无浅表淋巴结或病灶可供活检的情况下，为肯定诊断，或准备单用扩大照射治疗HL前，为明确分期诊断，有时需要剖腹探查，在取淋巴结标本同时切除脾做组织病理学检查。
诊断要点
霍奇金淋巴瘤的诊断主要依靠淋巴结肿大的临床表现和组织活检结果。霍奇金淋巴瘤的诊断应包括病理诊断和临床分期诊断。
结节性淋巴细胞为主型
1.满足HL的基本标准，即散在大细胞+反应性细胞背景。
2.至少有一个典型的大结节。
3.必须见到L\u0026H细胞。
4.背景中的细胞是小淋巴细胞和组织细胞，没有中性和嗜酸性粒细胞。
5.L\u0026LH细胞总是呈LCA⁺、CD20⁺、CD15、CD30⁻，L\u0026H细胞周围有大量CD3⁺和CD57⁺细胞围绕。
经典型霍奇金淋巴瘤
1.散在大细胞+反应性细胞背景。
2.大细胞（HRS细胞）：主要为典型RS细胞、单核型和多核型RS细胞。
3.混合性反应性背景：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞等。
4.弥漫性为主，可有结节样结构，但无硬化纤维带包绕和包膜增厚。
5.HRS细胞总是CD30⁺，多数呈CD15⁺，少数呈CD20⁺，极少出现EMA⁺。
6.绝大多数有EB病毒感染，即EBER⁺和LMPI⁺。
鉴别诊断
病理鉴别诊断
1.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）与富于淋巴细胞型霍奇金淋巴瘤（LRHL）相鉴别。
LRHL有两种组织形式：结节性和弥漫性。当呈结节性生长时很容易与（NLPHL）混淆。
2.富于T细胞的B细胞淋巴瘤（TCRBCL）与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）相鉴别。
NLPHL的结节明显时，鉴别很容易。根据现在WHO的标准，在弥漫性病变中只要找到一个具有典型NLPHL特征的结节就足以排除TCRBCL。但结节不明显或完全呈弥漫性生长时，应与TCRBCL鉴别。
3.生发中心进行性转化（PTGC）与结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）相鉴别。
由于PTGC结节形态与NLPHL结节相似，二者也常出现在同一淋巴结，因此应做鉴别。PTGC是由于长期持续的淋巴滤泡增生而变大的，套区小淋巴细胞突破并进入生发中心，生发中心内原有的中心细胞和中心母细胞被分割挤压，但常能见到残留的生发中心细胞（CD10°），没有L\u0026H细胞。
4.结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）与经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）相鉴别。
结节性淋巴细胞为主型与经典HL不同，NIPHL的RS细胞为CD45⁺，表达B细胞相关抗原（CD19，CD20，CD22和CD79）和上皮膜抗原，但不表达CD15和CD30。应用常规技术处理，NLPHL病例中免疫球蛋白通常为阴性。L\u0026H细胞也表达由bcl-6基因编码的核蛋白质，这与正常生发中心的B细胞发育有关。
NLPHL结节实际上是转化的滤泡或生发中心。结节中的小淋巴细胞是具有套区表型（IgM⁺和IgG⁺）的多克隆B细胞和大量T细胞的混合物，很多T细胞为CD57⁺，与正常或PTGC中的T细胞相似。NLPHL中的T细胞含有显著增大的不规则细胞核，类似中心细胞，往往呈小灶性聚集，使滤泡呈破裂状或不规则轮廓。NLPHL中的T细胞多聚集在肿瘤性B细胞周围，形成戒指状、玫瑰花结状或项圈状。尽管几个报道表明，围绕爆米花样细胞的T细胞大多为CD57+，但玫瑰花结中缺乏CD57+细胞也不能否定NLPHL的诊断。在结节中，滤泡树突状细胞（FDC）组成了明显的中心性网。滤泡间区含有大量T细胞，当出现弥散区域时，背景淋巴细胞仍然主要是T细胞，但FDC网消失。Ig和TCR基因为胚系，EB病毒常为阴性。但是，经典型霍奇金淋巴瘤常常没有这些特征。
临床鉴别诊断
霍奇金淋巴瘤的临床鉴别诊断主要与传染性单核细胞增多症（IM）相鉴别。
传染性单核细胞增多症是EB病毒的急性感染性疾病，起病急，突然出现头痛、咽喉痛、高热，接着淋巴结肿大伴压痛，血常规示白细胞不升高，甚至有些偏低，外周血中可见异型淋巴细胞，EB病毒抗体滴度可增高。患者就诊时病史多在1~2周，有该病史者发生HL的危险性增高2~4倍，病变中可出现HRS样的细胞、组织细胞等，可与LRHL和MCHL混淆，应当鉴别。IM淋巴结以T区反应性增生为主，一般结构没有破坏，淋巴滤泡和淋巴窦可见，不形成结节样结构，没有纤维化。T区和淋巴窦内有较多活化的淋巴细胞、免疫母细胞，有的甚至像单核型RS细胞，但呈CD45⁺（LCA）、CD20⁺、CD15⁻，部分细胞CD30⁺。如鉴别仍困难可进行短期随访，因IM是自限性疾病，病程一般不超过1个月。
治疗
截至2022年，HL的治疗主要是根据患者的病理分型、预后分组、分期来进行治疗选择，同时还要考虑患者的一般状况等综合因素，甚至还要考虑经济、社会方面的因素，最终选择最理想的方案。综合治疗是治疗HL的发展方向，对中晚期HL单纯放疗疗效不理想，常以化疗为主，辅以放疗。复发性、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗已较多考虑造血干细胞移植。
早期霍奇金淋巴瘤的治疗
早期霍奇金淋巴瘤的治疗有较大进展，主要是综合治疗代替了放疗为主的经典治疗。早期霍奇金淋巴瘤是指Ⅰ、Ⅱ期患者，其治疗方针以往以放疗为主，经验均证明了其有效性，可获得70%~90%的5年总生存率。国外的大量研究表明，综合治疗（化疗加受累野照射）可以获得更好的无病生存率，大约提高15%，但总生存率相似，预期可以明显减轻放疗的远期不良反应。因此，化疗结合受累野照射的方法是治疗早期霍奇金淋巴瘤的基本原则。但是中国尚没有大宗病例的相关研究资料。
放疗
早在1950年以后，60Co远距离治疗机和高能加速器出现后，解决了深部肿瘤的放疗问题。对于常常侵犯纵隔、腹膜后淋巴结的霍奇金淋巴瘤来说，为其行根治治疗提供了技术设备条件。由于该病沿着淋巴结蔓延的生物学特性，扩大野照射解决了根治治疗的方式方法问题。对于初治的早期患者来说，行扩大野照射，扩大区DT30~36Gy，受累区DT36~44Gy，就可以获得满意疗效，5年总生存率为80%~90%，这是单纯放疗给患者带来的利益。
扩大野照射的方法包括斗篷野、锄形野、倒Y野照射，以及由此组合产生的次全淋巴区照射和全淋巴区照射等放疗方法。特点是照射面积大，疗效可靠满意，近期毒性不良反应可以接受。因此，对于有化疗禁忌证以及拒绝化疗的患者，还是可以选择单纯放疗。
人们对单纯放疗的优缺点进行了较长时间的研究，发现随着生存率提高、生存时间延长，缺点逐渐显现，主要是放疗后的不良反应，特别是远期不良反应，如肺纤维化、心包积液或胸腔积液、心肌梗死、第二肿瘤的发生（乳腺癌、肺癌、消化道癌等）。
国外对预防放疗、化疗远期并发症已经有了一定研究，制订了两级预防的措施。初级预防：①限制放疗的放射野和剂量；②先行化疗的联合治疗模式；③避免用烷化剂和VP-16；④避免不必要的维持化疗；⑤用博来霉素的患者应监护其肺功能。二级预防：①停止吸烟；②放疗后5~7年内常规行乳腺摄片；③限制日光暴露；④避免引起甲状腺功能低下的化学药物；⑤进行有规律的体育运动；⑥注意肥胖问题；⑦心脏病预防饮食。
综合治疗
综合治疗的原则为先进行化疗，选用一线联合方案，然后行受累野照射。但要根据患者的预后情况确定化疗的周期数和放疗剂量。
1.预后好的早期霍奇金淋巴瘤：指临床Ⅰ~Ⅱ期，没有不良预后因素者。选用一线联合化疗方案2~4周期，然后行受累野照射，剂量为20~36Gy。而早期结节性淋巴细胞为主型HL可以采用单纯受累野照射。
2.预后不好的早期霍奇金淋巴瘤：指临床Ⅰ~Ⅱ期，具有1个或1个以上不良预后因素的患者。选用一线联合化疗方案治疗4~6周期，然后受累野照射30~40Gy。
尽管单纯放疗可以治愈早期霍奇金淋巴瘤，疗效满意，但其远期并发症是降低患者生活质量和增加病死率的重要问题。常规化疗的远期不良反应较放疗轻，因此有学者提出化疗后减少放疗面积和剂量，以减少远期并发症的发生，结合两者的优点进行综合治疗。最近几十年大量临床研究已证明综合治疗模式可以代替单纯放疗治疗早期霍奇金淋巴瘤。
进展期、复发性难治性霍奇金淋巴瘤的治疗
进展期HL的治疗
进展期（Ⅲ、Ⅳ期）HL患者，疗效不如早期患者，更容易变为复发性和难治性的患者。90年代哥伦比亚研究机构对711例HL患者进行研究，虽然发现进展期患者复发率和难治性发生率较早期高，但分析后发现有7个风险因素对预后影响明显，包括:男性，年龄\u003e45岁，Ⅳ期，血色素\u003c10⁵g/L，白细胞计数\u003e15×10⁹/L，淋巴细胞计数（0.6×10⁹/L或淋巴细胞分类\u003c8%，血浆蛋白\u003c40g/L。其中0~1个风险因素的进展期患者成为复发性和难治性HL的风险小于20%，而还有4个或更多风险因素的进展期患者成为复发性和难治性HL的风险大于50%。
鉴于ABVD和MOPP方案对HL的治疗效果，许多人提出ABVD与MOPP不同组合来提高Ⅲ期和Ⅳ期HL疗效。但多中心试验表明，不同组合与单独ABVD疗效相当，而血液系统和非血液系统毒性明显增加。进展期HL其他治疗方案有Stanford V方案、BEACOPP基本和强化方案、BEACOPP-14方案等。
进展期HL的常规治疗仍以联合化疗+受累野照射为主，化疗方案选用ABVD、MOPP/ABV、BEACOPP和Stanford V等；受累野照射的剂量为30~36Gy。GHST进行的一项试验，患者随机分为两组，一组是BEACOPP强化方案8周期或BEACOPP强化方案4个周期+BEA-COPP基本方案4个周期后进行最初发病的淋巴结和残留病灶进行照射（剂量为30Gy），另一组是相同化疗后未进行放疗。两组最终结果无明显差异。最近EORTC进行的研究也将进展期HL患者化疗MOPP/ABV化疗6~8周期后分为继续照射组和不进行照射组。化疗达到CR的患者照射剂量为16~24Gy，达到部分缓解（PR）患者照射剂量是30Gy。研究也显示，进展期HL患者经过8周期有效化疗达到完全缓解（CR）后继续进行放疗并没有显示更好的效果，而且继发AML/骨髓增生异常综合征的概率明显增加。但对于化疗后达到PR的患者进行补充放疗效果较好，5年无事件生存期（EFS）为97%，总生存期（OS）为87%。
复发性和难治性霍奇金淋巴瘤的治疗
1990年以后霍奇金淋巴瘤经一线治疗，80%患者达到治愈，所以对于HL的临床研究主要集中在复发性和难治性HL。有专家提出难治性HL的定义为：在初治时淋巴瘤进展，或者虽然治疗还在进行，但是通过活组织检查已经证实肿瘤的存在和进展。复发性HL的定义为：诱导治疗达到CR至少1个月以后出现复发的HL。
经联合化疗达到CR后复发有两种情况：①经联合化疗达到CR，但缓解期\u003c1年，即早期复发；②联合化疗达到CR后缓解期\u003e1年，即晚期复发。有报道早期复发和晚期复发的20年存活率分别为11%和22%，晚期复发者约为40%，可以使用常规剂量化疗而达到治愈。难治性HL预后最差，长期无病存活率在0~10%。GHSG最近提出了对于难治性患者的预后因素：卡诺夫斯凯评分（KPS）高的、一线治疗后有短暂缓解、年龄较小患者的5年总存活率为55%，而年龄较大、全身状况差且没有达到缓解的患者5年总存活率为0。复发和难治的主要原因是难以克服的耐药性、肿瘤负荷大、全身情况和免疫功能差等。
解救治疗的疗效与患者年龄、复发部位、复发时疾病严重程度、缓解持续时间和B症状有关。
大剂量化疗和放疗加造血干细胞移植
必要性、有效性和安全性
霍奇金淋巴瘤经标准的联合化疗、放疗可获良好疗效，5年生存率已达70%，50%的中晚期患者也可获长期缓解。但仍有部分患者经标准治疗不能达完全缓解，或治疗缓解后很快复发，预后不佳。现代的观点认为霍奇金淋巴瘤首次缓解时间的长短至关重要。如\u003e12个月，接受常规挽救性方案治疗常可再次获得缓解；如\u003c12个月，则再次缓解的机会大大下降。目前主要希望通过这一疗法改善那些初治难以缓解和复发（特别是首次复发）患者的预后状况。大约25%的中晚期患者初治时不能达到缓解，强烈治疗结合造血干细胞移植的疗效优于常规挽救治疗。
自体骨髓移植与自体外周血干细胞移植
造血干细胞移植最初是从ABMT开始的，并取得了较好疗效。Chopra等报道155例原发难治性或复发性HL患者接受高剂量BEAM化疗后进行自体骨髓移植，5年无进展生存期（PFS）为50%，OS为55%。最近Lumley等使用相似的预处理方案对35例患者进行骨髓移植，EFS为74%。
首次复发的HL是否应采用自体造血干细胞移植尚存争议，特别是仅未照射的淋巴结复发及初治达CR持续1年以上复发者。前者经扩大范围的照射治疗，加或不加用化疗，40%~50%的患者仍可再次达至Ⅱ治愈；而后者应用非交叉方案再次进行化疗，可加或不加放疗，也有20%~40%患者治愈。很多研究表明，首次复发的HL患者采用HDC/ASCT疗法，长期生存率可以达到90%。GHSG的研究表明，HDC/ASCT对HL复发患者疗效很好，可提高长期生存率。复发者包括：初次化疗达到CR状态，但1年以内复发者；复发时伴有B症状者；结外复发者；照射过的淋巴结复发者。
复发性和难治性HL患者进行自体干细胞移植时应注意如下情况：①经检查确认骨髓中无肿瘤细胞侵犯时才可采集干细胞；②化疗次数越多，患者采集干细胞成功的可能性越低，尤其是应用细胞毒性药物时，如应用MiniBEAM或Dexa-BEAM方案时；③新移植患者获得较完善的造血重建需要一个较长的过程，故移植后一段时间内不应该化疗，移植后可根据患者情况行放疗；④移植时肿块越小预后越好，CR后再进行移植治疗的预后最好。
异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植治疗难治性霍奇金淋巴瘤的疗效似乎优于自体造血干细胞移植，其优点是输入的造血干细胞不含肿瘤细胞，移植物抗淋巴瘤效应可减低复发率。
无关供者移植和单倍体移植的移植相关死亡率更高。最近一国际骨髓移植注册处（IBMTR）和欧洲外周血及骨髓移植组（EBMT）研究表明，进行异基因造血干细胞移植的HL患者，治疗相关死亡率高达60%。T细胞去除的异基因移植可以降低死亡率，但这样又会增加复发率和植入失败率。所以目前自体外周血干细胞移植是治疗HL的首选方法，而异基因造血干细胞移植仍然应用较少，主要用于如下情况：①患者因各种原因导致缺乏足够的干细胞进行自体移植；②患者具有较小病变，病情稳定但骨髓持续浸润；③ASCT后复发的患者。
NST是对传统异基因造血干细胞移植的一个改良，但这方面报道例数少，随访时间短，患者条件、移植物抗宿主病（GVHD）的预防、患者与供者之间组织相容性的不同可导致不同的结果。NST的预处理造成充分的免疫抑制和适当的骨髓抑制，以允许供者和受者造血细胞共存，形成嵌合体，但最终被供者细胞所代替。Carella等提出NST免疫抑制预处理方案包括一个嘌呤类似物（如氟达拉滨）和一个烷化剂（如环磷酰胺或米尔法兰）。
造血干细胞移植疗法给复发性和难治性霍奇金淋巴瘤病例提供了重要方法，获得了明显的疗效，其中自体造血干细胞移植的应用更为成功。异基因造血干细胞移植虽然复发率略低于自体造血干细胞移植，但移植相关死亡率较高、供者困难、费用高等问题，抵消了其优点。非清髓性异基因外周血干细胞移植还在研究之中。
靶向治疗
靶向治疗是近些年来发展迅速的新型治疗方法，目前研究较多的包括抗体治疗（单抗或多抗）、肿瘤新型冠状病毒疫苗（DNA疫苗和细胞疫苗）、反义核酸、特异性配体携带治疗物（抗肿瘤药物、免疫毒素、放射性核素）等。现在较为成熟的治疗方法是单克隆抗体治疗，抗CD20单抗治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤取得较大成功，在惰性NHL中单药治疗可达到50%缓解率；对淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤CD20单抗也有尝试，反应率可达到50%或更好。这种治疗方法不良反应小，与其他方案联合使用可提高疗效。其原理可能是经典型HL损伤中浸润B淋巴细胞在体内促进HRS细胞生存并调节细胞因子和趋化因子的表达，CD20在经典HL恶性细胞的表达占25%~30%，而在LPHL中100%表达，所以使用抗CD20单克隆抗体治疗这类患者应该有效。NLPHL没有经典HL典型的HRS细胞，也不表达CD30和CD15，但是却像HL那样具有明显的炎症背景，表达CD20，也有学者尝试应用不良反应相对较好的抗CD20单抗治疗本病。
利妥昔单抗治疗CD20阳性的HL各亚型是有效且安全的。但由于LPHL和CD20阳性的其他HL患者数量少，更缺乏大宗病例的随机对照研究，目前还不能得出结论，有效性和可行性还需要进一步证实。随着新抗体的不断出现，可能会进一步改善疗效和减轻治疗相关的不良反应，放免铰链物，双特异性抗体，肿瘤特异性免疫新型冠状病毒疫苗技术正在研究中。
预防
预防病毒感染
预防病毒感染，如EB病毒、成人T淋巴细胞病毒、艾滋病等。在春秋季节防治感冒，加强自身防护，克服不良生活习惯。
去除环境因素
去除环境因素，如避免接触各种射线及一些放射性物质，避免接触有关的毒性物质，如苯类、氯乙烯、橡胶、砷、汽油、有机溶剂涂料等。
防治自身免疫缺陷疾病
防治自身免疫缺陷疾病，如各种器官移植后的免疫功能低下状态，自身免疫缺陷疾病，各种癌症化疗后等。这些情况均能激活各种病毒，后者可以诱导淋巴组织的异常增生，最终导致淋巴瘤发生。
保持心态和适当锻炼
保持乐观、自信的健康心态，适当体育锻炼，有助于机体免疫功能的稳定，保持肿瘤免疫监控能力。
预后
结节性淋巴细胞为主型
以男性多见，初诊时多为早期局限性病变，自然病程缓慢，预后好，治疗完全缓解率可达90%，10年生存率约90%。但晚期患者预后差。
经典型霍奇金淋巴瘤
1.淋巴细胞为主型约占6%，平均年龄较大，男性多见，常表现为早期局限性病变，预后好，但生存率较NLPHL低。
2.结节硬化型在发达国家最常见，多见于年轻成人及青少年，女性略多，其常表现为纵隔及膈上其他部位淋巴结病变，预后较好。
3.混合细胞型在欧美国家占15%～30%，不同年龄均可发病，临床表现以腹腔淋巴结及脾病变常见，就诊时约半数患者已处晚期，预后较差。
4.淋巴细胞耗竭型少见，约1%，多见于老年人及人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者，常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，常伴全身症状，病情进展迅速，预后差。
历史
1832年，英国伦敦医师托马斯·霍奇金（Thomas Hodgkin）通过尸体解剖，肉眼观察，在他的论文中对7例淋巴结和脾肿大的病例进行了描述，这是首次完整的描述霍奇金淋巴瘤。最初人们并不知道是淋巴肉瘤，因此只是命名为Hodgkin's Disease，中国翻译为何杰金病，到20世纪90年代中国进行疾病命名的标准化，将何杰金病改为霍奇金病。
参考资料
淋巴结的噩梦---霍奇金淋巴瘤.川北医学院肝胆胰肠疾病研究所.2025-02-14
中国霍奇金淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）.中华医学期刊网.2025-02-13
淋巴结的噩梦——霍奇金淋巴瘤.自贡市第四人民医院肝胆胰外科.2025-02-12
一文了解：霍奇金淋巴瘤.自贡市第一人民医院血液免疫科.2025-02-13