替诺福韦(抗病毒药物) - 简单百科92e.net

替诺福韦（tenofovir，TDF），一种抗病毒药。是一种核苷酸类反转录酶抑制剂，以与核苷类反转录酶抑制剂类似的方法抑制反转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1型病毒的活性。该药由捷克科学院的有机化学与生物化学研究所的Antonin Holy首先合成，美国吉里德。在阿德福韦酯的基础上开发了替诺福韦。

替诺福韦用于治疗人类免疫缺陷病毒（简称为艾滋病HIV）感染、慢性乙肝病毒（HBV）感染。该药和其他反转录酶抑制剂合用于人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染、慢性乙型肝炎的治疗。

替诺福韦不良可见全身无力；胃肠道反应常见的有腹泻、腹痛等；代谢系统的低磷酸盐血症等；也可能引起DL-乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝大等；神经系统的头晕、头痛；呼吸系统可见呼吸困难；皮肤上可见药疹。

替诺福韦为片剂。2015年，中国国家食品药品监督管理总局批准国内上市，为处方药。2017年，替诺福韦纳入了2017版医保目录，属于乙类。替诺福韦二吡酯在2018年列入中国国家基本药物目录，已纳入2021版世界卫生组织基本药物标准清单。

2007年，美国研究者认为，替诺福韦酯联合治疗引起肾脏损伤，对于正在使用替诺福韦酯治疗HIV感染的患者，联合使用安泼那韦（Amprenavir）和去羟肌（didanosine）与肾功能损害风险增加有明显相关性。

医学用途

适应证

用于治疗人类免疫缺陷病毒（简称为艾滋病HIV）感染、慢性乙肝病毒（HBV）感染。该药和其他反转录酶抑制剂合用于人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染、慢性乙型肝炎的治疗。

用法与用量

口服：300mg，一天一次，与食物同服。

制剂与规格

片剂：每片300mg。

药理机制

该药是一种核苷酸类反转录酶抑制剂，以与核苷类反转录酶抑制剂类似的方法抑制反转录酶，从而具有潜在的抗HIV-1型病毒的活性。该药的活性成分替诺福韦焦磷酸盐可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖核酸底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过插入脱氧核糖核酸（DNA）中终止DNA链。在体外，该药可有效对抗多种病毒，包括那些对核苷类反转录酶抑制剂耐药的毒株。在体外，该药对野生型HIV-1型的IC50（半数抑制浓度）为1.6μ摩尔，对HIV-1型为4.9μmol，对HBV为1.1μmol。

药代动力学

替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，因此进行酯化、成盐，成为替诺福韦酯反丁烯二酸盐。替诺福韦酯具有水溶性，可被迅速吸收并降解成活性物质替诺福韦，替诺福韦然后被转变为活性代谢产物替诺福韦焦磷酸盐。给药后1~2小时内替诺福韦达血药峰值。该药与食物同服时生物利用度可增大约40%。替诺福韦双磷酸盐的胞内半衰期约为10小时，从而使之适用于每日给药1次。该药主要经肾小球过滤和主动小管转运系统排泄，70%~80%以原型经尿液排出体外。

风险与禁忌

不良反应

1.全身无力。

2.胃肠道反应：轻至中度的胃肠道不适，常见的有腹泻、腹痛、食欲减退、恶心、呕吐和肠胀气、胰腺炎。

3.代谢系统：低磷酸盐血症（1%发生率）；脂肪蓄积和重新分布，包括向心性肥胖、水牛背、末梢消瘦、乳房增大、库欣综合征。

4.可能引起DL-乳酸中毒、与脂肪变性相关的肝大等。

5.神经系统：头晕、头痛。

6.呼吸系统：呼吸困难。

7.皮肤：药疹。

禁忌证

对替诺福韦、替诺福韦酯或替诺福韦酯片剂中任何辅料过敏的患者禁用该药。

药物相互作用

该药与阿昔洛韦、更昔洛韦等合用，可减少替诺福韦的排泄。该药与阿德福韦或阿扎那韦等合用可以增加替诺福韦或合用药物的血清浓度。阿德福韦和（或）替诺福韦的组合产品应避免同时使用。

与去羟肌苷共同使用时，可使去羟肌苷的血药浓度增加，应适当降低去羟肌苷的服药剂量，密切监测相关的药物不良反应，且应该在空腹时服用。

特殊人群用药

1.美国食品药品监督管理局（FDA）药物妊娠安全性分类的B类。临床前研究，提示增加剂量至人类使用剂量的14~19倍用于妊娠大鼠和家兔，其对胚胎和胎仔发育无不良作用。对孕妇还没有足够的对照研究，由于动物实验并不能够完全预测人类的反应，因此，仅在非常必要时才可应用于孕妇。

2.尚未在儿童中进行研究，因此不推荐用于18岁以下的患者。

3.该药物的临床研究中未包括足够数量年龄≥65岁的患者，无法确定老年患者的治疗应答是否不同于年轻受试者。一般来说，考虑到老年患者的肝、肾、心脏功能均下降，且常伴随其他疾病或使用其他药物，这类患者使用该药品治疗时必须要慎重。

注意事项

1.在有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中，使用替诺福韦需监测肾功能，根据肌酸酐清除率调整剂量。

2.单用核苷类似物或合用其他抗反转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒，严重者伴有脂肪变性的肝大。

3.使用的剂量不允许超过推荐的剂量。

4.肝功能异常患者慎用该药。

5.疗程中应注意监测骨密度。

6.慢性乙型肝炎患者需要慎重对待停用该药的问题，因为停药可能导致急性重症肝炎，故而停药的患者需在医师指导下进行，并至少密切监测临床及实验室指标几个月，必要时，重新进行抗病毒治疗。

耐药性

长期使用该药可产生耐药病毒株，乙肝病毒多聚酶的rtA194T和rtV214A（rtV为抗艾滋病治疗）变异与替诺福韦耐药有关。

风险提示

历史

艾滋病（，AIDS）自1981年发现以来，1983证明为逆转录病毒免疫缺陷病毒，其病原可在人外周血淋巴细胞或单核细胞内培养，1984年开始了筛选研究抗艾滋病毒药物。

捷克科学院的有机化学与生物化学研究所的Antonin Holy首先合成了阿德福韦，但由于肾毒性的原因，未能将其应用于HIV感染的治疗。美国吉里德接下来又在阿德福韦酯的基础上开发了替诺福韦酯，其核心的活性成分为抗病毒母核替诺福韦。

由于替诺福韦不够稳定，口服吸收较差，捷克科学院的有机化学与生物化学研究所、Rega Stichting V.Z.W.、吉里德共同同开发，将其酯化为替诺福韦二吡呋酯，明显提高了口服吸收率，提高了细胞对其摄取能力。并且进一步通过将其改造成反丁烯二酸盐及其晶体，增加了替诺福韦的口服生物利用度，提高稳定性，更便于制备。

以替诺福韦为基础，先后推出了包含富马酸替诺福韦二吡呋酯的各种复方制剂用于抗HIV治疗。

使用情况

作为全球第一个用于艾滋病治疗的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，基于替诺福韦的临床有效性和安全性，该药物还可以用于艾滋病三药阻断方案，洛匹那韦利托那韦与拉米夫定再联合齐多夫定或替诺福韦。2001年，美国批准其与其他抗逆转录病毒药物合用治疗艾滋病。替诺福韦已在包括中国在内的100多个国家获准与其他抗病毒药物合用治疗艾滋病，是多个治疗指南推荐使用的一线抗艾滋病病毒药物。2014年，葛兰素史克（GSK）与吉利德科学签署一项专利使用权转让协议，葛兰素史克公司获得独家在中国市场上市该药物。

2008年4月和8月，欧盟和美国FDA分别批准用于治疗乙型肝炎，2012年1月，富马酸替诺福韦二吡呋酯的粉剂剂型经美国A准上市。2015年，世界卫生组织《慢性乙型肝炎病毒感染预防、关怀和治疗指南》建议使用替诺福韦或恩替卡韦片这两种安全高效药品治疗慢性乙型肝炎。

2015年，中国国家食品药品监督管理总局批准国内首次上市化学药品制剂包含替诺福韦。2017年，替诺福韦纳入了2017版医保目录。替诺福韦二吡呋酯在2018年列入中国国家基本药物目录，已纳入2021版世界卫生组织基本药物标准清单。2021年，中国国家药品监督管理局通过批准翰森制药申报的1类创新药艾米替诺福韦片（商品名：恒沐）上市。艾米替诺福韦是替诺福韦的亚磷胺药物前体，是中国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗。

化学信息

【CAS】147127-20-6

【ATC】J05AF07

1.名：[[[（2R）-1-（6-氨基9H-purin-9-yl）pro2-yl]oxy]甲基]phosp-honic acid

2.分子式：C9H14N5O4P

3.分子量：287.21

4.结构式：

物理描述：固体

沸点：616ºC，760mmHg

熔点：279ºC

溶解度：13.4mg/ml

专利

由捷克公司提出的申请US4808716（申请日为1986年4月25日）公开了核心活性成分替诺福韦，该专利于2006年4月已过期。

吉里德科学公司作为药物原研公司拥有替诺福韦的两件化合物专利，仿制药在化合物方面没有专利，但是仿制药公司拥有两件替诺福韦的新晶体专利，而原研公司除了在保护化合物的专利中一同保护的晶体外，在新晶体专利上没有进一步的布局。吉利德科学申请涉及替诺福韦的相关专利有123项，包括化合物、组合物、组合物制备方法、用途。进入中国的专利共有17件。

吉里德对于诺福韦的中国专利奖申请以该药物的上市日期2001年为界线，分为两个阶段：第一个阶段（1997~2001年），该药物上市之前，主要为基础专利和核心专利的申请，请求保护了化合物及其盐、旋光异构体、重要衍生物和制备方法等。第二个阶段（2004~2011年），该药物上市之后，主要为后续专利和外围专利的申请，根据药物的特点分别请求保护制剂、衍生物和新用途，着重保护了替诺福韦的联合用药制剂。

吉里德科学公司和众多仿制药公司在中国申请了多项关于替诺福韦的专利，专利保护的主题涉及替诺福韦的化合物、衍生物、晶体、制备方法、联合用药组合物、单一成分制剂和新用途等方面。仿制药公司关于替诺福韦的专利申请均是2001该药物上市以后提交的，从2002年开始逐年增多。

替诺福韦的核心专利，给吉里德公司带来了非常可观的经济效益，随之而来，吉里德公司也在全球面临着许多专利的挑战。诺福韦醋4项美国专利S5992695B，US5935946B、US5977089B和US6043230B，在美国受到了严重的挑战。非营利性组织PubPat在2007就提出诉讼，提交了早于申请日的现有技术，认为吉里德获得这4项专利理由不充分。20081月一度宣布这4项专利无效。不在2008年10月，又认为经过修改后这4项专利是有效的。