自身免疫性肝炎（autoimmune 肝炎，AIH）是由机体对肝细胞产生自身抗体及T细胞介导的自身免疫应答所致的疾病。
根据自身抗体可进一步分为Ⅰ型和Ⅱ型自身免疫性肝炎。大部分AIH病人起病缓慢，轻者甚至无症状，病变活动时有乏力、腹胀、食欲缺乏、瘙痒、黄疸等症状。早期肝大伴压痛，常有脾大、蜘蛛痣等。约25%病人可有急性发作过程。
在欧洲国家，自身免疫性肝炎的时点患病率约为10/10万人～25/10万人。自身免疫性肝炎在女性多发，男女比例为1:4，好发于30~50岁。临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白G血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等。
早期诊断和恰当治疗可显著改善AIH患者的生存期和生活质量，减轻社会医疗负担。自身免疫性肝炎的诊断主要是基于临床表现，血清氨基转移酶、自身抗体、γ-球蛋白等实验室检查和肝组织学特征性表现，并排除其他肝病病因，具体需要与丙型肝炎病毒感染、药物性肝损伤、Wilson病等进行鉴别。
多数AIH患者对硫唑嘌呤等免疫抑制治疗有应答，对免疫抑制剂无效者，可试用环孢素、他克莫司等治疗。对于无疾病活动或自动缓解期的AIH、非活动性肝硬化，可暂不考虑行免疫抑制治疗，但应长期密切随访。
自身免疫性肝炎预后差异较大，在获得生化指标缓解后一般预后较好，初诊时是否有肝硬化、治疗有无应答及治疗后是否反复发作，是影响长期预后的主要因素。
原发性自身免疫性肝炎在1950年开始被人们认识，20世纪60年代，Whittingham等对慢性活动性肝炎和红斑狼疮进行区分，自身免疫性肝炎的概念正式被提出。1992年国际自身免疫性肝炎小组会议中提出以“自身免疫性肝炎”取代原先的“自身免疫性肝病”和“自身免疫活动性慢性肝炎”。
分型
自身免疫性肝炎可根据自身抗体进一步分型。
Ⅰ型自身免疫性肝炎
Ⅰ型是最常见的类型，血清抗核抗体（ANA，靶抗原为着丝粒，52kDa SSA/Ro，组蛋白，核糖核蛋白）和抗平滑肌抗体（ASMA，靶抗原为肌动蛋白、微管蛋白、中间丝），或抗可溶性肝抗原／肝胰抗原抗体（抗SLA/LP）阳性。
Ⅱ型自身免疫性肝炎
Ⅱ型主要发生于儿童，肝肾微粒体抗体（LKM，靶抗原为细胞色素单氧化酶P450IID6)和（或）抗肝细胞溶质抗原1型（抗LC-1）阳性。
病因及发病机制
在自身免疫性肝炎发病机制中主要的自身抗原为去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R）和微粒体细胞色素P450ⅡD6。自身反应性T细胞及其抗原提呈细胞是AIH发病的另一必要条件。补体系统和趋化因子也参与了自身免疫性肝炎的体液免疫损伤机制。
机体对自身组织蛋白失去耐受产生自身抗体及（或）自身致敏淋巴细胞，攻击自身靶抗原细胞和组织，发生病理改变和功能障碍。最为接受的假说是外源性抗原和自身抗原之间的分子模拟，导致自身耐受的破坏和多种血管免疫母细胞性淋巴结病出现在同一个体。
遗传易感性
主要与人类免疫细胞抗原（HLA)Ⅰ类分子及Ⅱ类分子有关。其中HLA DR3(DRB1*0301）及DR4(DQB1*0401）是I型自身免疫性肝炎的危险因子，而Ⅱ型AIH可能与DR7有关。
环境促发因素及抗原交叉反应
一些因素如感染（麻疹病毒、肝炎病毒和EB病毒感染等）、药物和毒素、交叉抗原等可能诱导自身抗体的产生和打破自身耐受，发生针对肝的自身免疫反应。
免疫功能异常
从体液免疫角度，自身免疫性肝炎患者可能具有抑制性T细胞功能缺陷，不能正常抑制对自身抗原有反应性的B细胞，后者产生针对自身抗原的自身抗体，进一步可通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒（ADCC）作用破坏自身细胞。
从细胞免疫角度，自身免疫性肝炎发生时HLA分子、细胞黏附分子及淋巴细胞功能相关抗原异常表达，细胞因子失衡，T细胞打破耐受而识别自身抗原，导致效应T细胞与靶细胞结合复合体的形成和细胞溶解，引起肝损伤和坏死。
流行病学
自身免疫性肝炎可以在任何年龄和种族人群中发病。
欧洲与亚洲人群中患者以女性居多，发病率和疾病状态存在种族差异。在欧洲国家，自身免疫性肝炎的时点患病率约为10/10万人～25/10万人。新西兰一项前瞻性研究显示2008年至2010年期间自身免疫性肝炎的发病率为1.37/10万人，而在2014年至2016年期间增长到2.39/10万人。日本的2次流行病学调查发现2004年AIH的时点患病率为8.7/10万人，2016年时点患病率已经增长至23.9/10万人。
自身免疫性肝炎患者性别比例也发生了明显变化。在日本，男女比例由1∶6.9（2004年）增长为1∶4.3（2016年）。来自其他研究中自身免疫性肝炎患者的男女比例由1:9～1∶10增长到1∶4～1∶7。中国开展的一项包含1020例自身免疫性肝炎患者的单中心回顾性观察研究显示，自身免疫性肝炎患者的峰值年龄为55（6～82）岁，在20岁有小的波峰，男女比例为1∶5。
病理生理学
自身免疫性肝炎的特征性肝组织学表现包括：①界面性肝炎：汇管区和小叶间隔周围肝细胞呈碎片样坏死，伴淋巴细胞、浆细胞为主的炎性细胞浸润，也可出现汇管区-汇管区、小叶中央-汇管区的桥样坏死；②淋巴浆细胞浸润：主要见于门管区和界面处，也可出现在小叶内；③肝细胞玫瑰花瓣样改变：指数个水样变性的肝细胞形成的假腺样结构，中心有时可见扩张的毛细胆管，形似玫瑰花环，一般见于界面炎周围；④淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。
肝细胞的持续坏死刺激胶原蛋白结缔组织的增生及肝细胞再生结节的形成，可表现为进展性纤维化、肝硬化。
在肝损害的各个阶段，肝内胆管及毛细胆管损伤、扭曲、受压都可造成胆汁排泄障碍，继而出现胆汁淤积的病理学特征。
以上形态学表现都非自身免疫性肝炎所特有，慢性病毒性肝炎、药物性肝炎都可出现这些征象。
临床表现
发病特点
发病常隐匿性，患者可无症状，或诉说某些症状体征波动长达数月或2年以上。自身免疫性肝炎也可急性、亚急性甚至暴发性发作，临床上很难与急性病毒性肝炎相区别。急性发病的患者大多先前已有慢性肝损伤过程。
症状
最常见的主诉是极度疲乏、嗜睡，其他症状可有厌食、体重减轻、右上腹不适或疼痛、瘙痒症、关节肌肉疼痛、发热等。10％的患者无任何症状。
自体免疫性疾病肝炎常伴有肝外免疫性疾病，一些患者以关节炎的关节疼痛、色素脱失、自身免疫性甲状腺疾病、胰岛素依赖性糖尿病就诊，在治疗其他疾病时出现肝病的症状或体征，或发现肝功能异常。
体征
常有显性黄疸，可有肝大、脾大、蜘蛛痣、腹水、周围水肿、呕血及柏油便。8％患者以呕血或（和）便血就诊。30％患者就诊时已有肝硬化。
检查诊断
诊断原则
自身免疫性肝炎的诊断主要是基于临床表现、实验室检查和肝组织学特征性表现，并排除其他肝病病因。
诊断标准
依据的AIH诊断积分系统（见表1），有助于诊断。少数自身免疫性肝炎病人自身抗体阴性，可能存在目前尚不能检出的自身抗体。与慢性隐源性肝病的区别是后者对糖皮质激素治疗无效。自身免疫性肝炎可与其他自身免疫性肝病如PBC、原发性硬化性胆管炎等并存，称为重叠综合征。
注：≥6分：AIH可能；≥7分：确诊AIH
检查项目
实验室检查
血清氨基转移酶水平升高、自身抗体阳性、免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白水平升高是AIH的重要实验室特征。
血清生物化学指标
AIH的典型血清生物化学指标异常主要表现为肝细胞损伤型改变，血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，而血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨转移酶（GGT）水平基本正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清总胆红素（TBil）水平可显著升高。
自身抗体与分型
大多数AIH患者血清中存在一种或多种高滴度的自身抗体，但这些自身抗体大多缺乏疾病特异性。
AIH可根据自身抗体的不同分为两型：抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA）和/或抗平滑肌抗体（antismooth muscle antibodies，ASMA）阳性者为1型AIH，约占AIH病例的90%；抗肝肾微粒体抗体1型（antiliver 肾脏 microsome-1，抗LKM-1）和/或抗肝细胞溶质抗原1型（antiliver cytosol-1，抗 LC-1）阳性者为2型AIH。
ASMA的主要靶抗原是微丝中的肌动蛋白，后者又可分为G肌动蛋白和F肌动蛋白。高滴度抗F肌动蛋白诊断AIH的特异度较高。抗LKM-1的靶抗原为细胞色素P450 2D6。在成人AIH患者中，抗LKM-1对AIH的敏感度较低（1%），而在儿童AIH患者中敏感度较高（13%～38%）。约10%的2型AIH患者中抗LC-1是唯一可检测到的自身抗体，且抗LC-1与AIH的疾病活动度和进展有关。抗可溶性肝抗原抗体（antisoluble liver 抗原，抗SLA）诊断AIH时特异性较高，并具有一定预后预测价值，但中国AIH患者中仅2.5%呈SLA阳性。
血清免疫球蛋白
IgG和/或γ-球蛋白升高是AIH特征性的血清免疫学改变之一。血清IgG水平可反映肝内炎症活动，经免疫抑制治疗后可逐渐恢复正常。
肝组织学检查
界面型肝炎、汇管区和小叶淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰样花环以及淋巴细胞对肝细胞的穿透现象，被认为是典型的AIH组织学改变。严重时可有桥接坏死、多小叶坏死或融合性坏死。汇管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿。
鉴别诊断
丙肝病毒感染
丙肝病毒感染者血清ANA可低滴度阳性或LKM-1阳性，IgG水平轻度升高；抗-HCV抗体和HCV 核糖核酸阳性。病理学表现可见肝细胞脂肪变性、淋巴滤泡形成、肉芽肿形成。
药物性肝损伤
药物性肝损伤患者药物史明确，停用药物后好转，可以与自身免疫性肝炎初步鉴别。且药物性肝损伤患者血清氨基转移酶水平升高和/或胆汁淤积表现汇管区中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润、肝细胞大泡脂肪变性、肝细胞胆汁淤积，纤维化程度一般较轻。
代谢相关性脂肪性肝病
1/3代谢相关性脂肪性肝病患者的实验室检查可见血清ANA可低滴度阳性，血清氨基转移酶轻度升高，胰岛素抵抗，基于此可以进行初步鉴别。病理学表现上，代谢相关性脂肪性肝病患者肝细胞呈大泡脂肪变性、肝窦纤维化、汇管区炎症较轻。
Wilson病
Wilson病即肝豆状核变性，是以铜代谢障碍为特征的常染色体阴性遗传病。Wilson病患者有明确的遗传病史；实验室检查可见血清ANA可阳性，铜蓝蛋白低，24h尿铜升高；体格检查可见角膜色素环（K-F环）阳性；病理学检查见肝细胞脂肪变性、空泡状核形成、汇管区炎症，可伴界面炎，可有大量铜沉着。根据以上病史及检查可以进行鉴别诊断。
治疗
一般治疗
AIH患者在活动期要求卧床休息、限制体力活动，禁酒，忌用对肝脏有损害的药物，进食富含维生素饮食。出现肝功能失代偿期表现可对症治疗。
免疫抑制治疗
多数AIH对免疫抑制治疗有应答。
治疗指征
（1）绝对指征：①血清转氨酶至少10倍于正常上限甚至重症（伴出凝血异常，INR\u003e1.5）；②血清转氨酶至少3倍于正常，而γ-球蛋白至少1.5倍于正常；③病理组织学检查示桥样坏死，或多小叶坏死，界面性肝炎（重度、融合）。
（2）相对指征：乏力、关节痛、黄疸症状明显；血清转氨酶和／或γ-球蛋白增高水平低于绝对指征；界面性肝炎（轻、中度）。
（3）无指征：无活动性肝硬化，既往对泼尼松和／或硫唑嘌呤不耐受，已有共存疾病。
治疗方案
成人治疗方案主要包络联合疗法和单独疗法两种：
联合疗法
优先推荐泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：泼尼松起始30~40mg/d，4周内逐渐减至10~15mg/d；硫唑嘌呤50mg/d或1~1.5mg/(千克d)。
联合疗法特别适用于下述自身免疫性肝炎病人：绝经后妇女、骨质疏松症、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压病人。
单独疗法
大剂量泼尼松单独疗法：起始40~60mg/d，4周内逐渐减至15~20mg/d。
单独疗法适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤的AIH病人。非肝硬化的AIH病人也可以选用布地奈德替代泼尼松（起始剂量3mg，每天3次，后减为每天2次维持）。
疗程
治疗应强调个体化处理。疗程一般应维持3年以上，或获得生化指标缓解后至少2年以上。2次以上复发者，以最小剂量长期维持治疗。
短程治疗（＜6个月）应持续进行直到疾病缓解,或确定治疗失败、出现严重药物不良反应。联合治疗可显著减少泼尼松（龙）剂量及其不良反应。也可在使用泼尼松（龙）2周出现显著生物化学应答后再加用硫唑嘌呤。
约65%的患者治疗后症状缓解，肝功能恢复正常（血清转氨酶水平正常或小于正常2倍），组织学上没有活动性肝炎证据（肝组织正常，或少量炎症及没有界面性肝炎）。应经肝活检证实有组织学改善再逐渐停药（停药间期应不短于6周），而过早中断治疗是复发的常见原因。停药期内应每3周进行血清AST、胆红素、γ-球蛋白的检查，治疗结束后也应经常（至少每3个月进行1次）复查以监测复发。
其他替代药物治疗
对免疫抑制剂无效者，可试用环孢素、他克莫司等治疗。第二代皮质激素布地奈德可替代泼尼松（龙）作为AIH的一线治疗方案，可减轻糖皮质激素相关不良反应，但不推荐用于传统激素无应答的病例，也不宜应用于肝硬化患者。可试用于AIH治疗的二线药物有麦考酚(MMF，每日1.5-2g或联合泼尼松龙每日0.5-1mg/kg)、钙调神经磷酸酶抑制剂如环孢素A[2-5mg/(kg·d)]、他克莫司(FK506，3mg，2次/d)，细胞保护性药物多聚不饱和磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等，其中MMF是标准治疗效果不佳患者中应用最多的替代免疫抑制剂。
AIH特殊类型的处理
急性重症AIH和急性肝衰竭
急性重症AIH患者尽早使用甲泼尼龙（龙）（40～60mg/d）试验性治疗，糖皮质激素治疗1～2周内实验室检查无改善或临床症状恶化者，建议进行肝移植评估。AIH相关急性肝衰竭患者建议直接进行肝移植评估。
药物性自身免疫性肝损伤
肝组织学检查对鉴别药物性肝损伤和AIH具有重要作用。应立即停用可疑药物，病情较重者可短期（3～6个月）使用泼尼松（龙）治疗。若停用糖皮质激素后患者肝生化指标再次升高则支持AIH诊断，需进行标准化治疗。
AIH合并病毒性肝病
在进行免疫抑制治疗前筛查患者的HBsAg和抗-HBc抗体以及血清HBV 脱氧核糖核酸，以评估HBV再激活风险以及启动抗病毒治疗的必要性。慢性乙型肝炎患者在病毒得到完全抑制后仍存在肝炎活动者需注意排除AIH可能。
妊娠期AIH
在AIH患者妊娠过程中，可予小剂量泼尼松（龙）（5～10mg/d）和（或）硫唑嘌呤（25～50mg/d）维持治疗，而在妊娠期间应避免使用吗替麦考酚酯。分娩后6个月内需注意预防AIH复燃。
儿童AIH
儿童AIH患者确诊后即应启动免疫抑制治疗，推荐泼尼松（龙）1mg·kg－1·d－1（最大剂量不超过40mg/d）和硫唑嘌呤0.5～1.0mg·kg－1·d－1（最大剂量不超过50mg/d）联合治疗方案或泼尼松（龙）单药治疗方案。
肝移植治疗
终末期肝病模型（MELD评分）\u003e16、急性失代偿、症状难以控制、治疗不耐受或检测到肝癌的患者可考虑肝移植。在同种肝移植后至少17％的受体AIH可能复发，主要发生于免疫抑制不充分或HLA DR3与供体不匹配的患者，移植后复发患者可通过调整免疫抑制剂的方案来控制。
预后
自身免疫性肝炎预后差异较大，在获得生化指标缓解后一般预后较好，10年总体生存率约为80%～93%，生存期接近同龄普通人群。初诊时是否有肝硬化、治疗有无应答及治疗后是否反复发作，是影响长期预后的主要因素。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）发生在1%～9%的AIH相关肝硬化患者，年发病率为1.1%～1.9%。HCC危险因素是肝硬化≥10年、门静脉高压、持续性炎症、反复复发和免疫抑制治疗≥3年。一项系统评价及荟萃分析显示，AIH患者中HCC合并发生率为3.06/1000人年，而AIH相关肝硬化患者中HCC的合并发生率为10.07/1000人年。AIH肝硬化患者需要密切监测HCC的发生。
历史
肝炎引起的高蛋白血症和特发性复发性黄疸初次于20世纪40年代被提出，但是原发性自身免疫性肝炎直到1950年才被人们认识，当时Waldenstrom认为年轻女性可以出现肝硬化、肝脏浆细胞浸润及高γ-球蛋白血症。1955年，红斑狼疮（SLE）细胞现象及抗核抗体的发现使Mackay等提出了狼疮性肝炎的概念。
20世纪60年代，部分病人中免疫血清发现其结果与以上观点不同。Page等证实采用嘌呤（6-巯基嘌呤）治疗可以改善病人的临床表现，也可以降低高γ-球蛋白血症，Whittingham等对慢性活动性肝炎和系统性红斑狼疮进行区分，随后提出了自身免疫性肝炎的概念。
1973年，Rizzetto等提出慢性活动性肝炎病人肾小管上皮细胞和肝细胞微粒体部分发生自身抗体反应。1987年，第一次正式对自身免疫性肝炎进行分类。同年，Manns等发现常规自身抗体血清反应阴性的病人中抗可溶性肝抗原（SLA)／抗肝胰抗原（LP）的阳性率大约为30%,所以建议将AIH分为3类。
1992年国际自身免疫性肝炎小组会议中提出以"自身免疫性肝炎"取代原先的"自身免疫性肝病"和"自身免疫活动性慢性肝炎"，并不再把临床6个月的病程作为AIH诊断的必需条件，还把小叶性肝炎亦归入AIH的肝组织学病变中。诊断AIH除了肝组织要有汇管周围炎、高丙种球蛋白血症和自身抗体外，还需除外病毒标志物（包括巨细胞病毒和EB病毒）、过量饮酒（男性35g/d以上，女性25g/d以上）、应用肝毒性药物和血制品、胆道疾病、肝肉芽肿、铁质或铜沉积等。血清ANA、SMA或LKM-1滴度＞1:80，血清总球蛋白或丙种球蛋白浓度大于正常上限的1.5倍等都有利于AIH的诊断。
中国于2015年修订了《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识》，共识指出AIH是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G(immunoglobulinG,lgG）和（或）γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎等为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭。并于2021年再次修订《自身免疫性肝炎诊断和治疗指南》。
参考资料
ICD-10 Version:2019.ICD-10 Version:2019.2024-02-21
ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.ICD-11 for Mortality and Morbidity Statistics.2024-02-21