肝硬化
肝硬化（liver cinhosis）是各种慢性肝炎进展至以肝脏慢性炎症、弥漫性纤维化、假小叶、再生结节和肝内外血管增殖为特征的病理阶段，代候期无明显症状，失代偿期以门静脉高压和肝功能减退为临床特征，病人常因并发食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病、感染、肝肾综合征、门静脉血栓等多器官功能慢性衰而死亡。
肝硬化通常起病隐匿，病程发展缓慢，临床上将肝硬化大致分为肝功能代偿期和失代偿期。代偿期大部分病人无症状或症状较轻，可有腹部不适、乏力、食欲减退消化不良和腹泻等症状，多呈间歇性，常于劳累、精神紧张或伴随其他疾病而出现，休息及助消化的药物可缓解。失代偿期症状较明显，主要有肝功能减退和门静脉高压两类临床表现。肝功能减退主要的临床表现为：消化吸收不良、营养不良、黄疸、出血和贫血、内分泌失调、不规则低烧、低清蛋白血症等；门静脉高压多属肝内型，常导致食管胃底静脉曲张出血、腹腔积液、脾大，脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合征等，是继病因之后推动肝功能减退的重要病理生理环节，是肝硬化的主要死因之一。
肝硬化的诊断需综合考虑病因、病史、临床表现、并发症、治疗过程，实验室检查如转氨酶、胆红素等，影像学检查如X线胃肠餐造影、CT、腹部B超等；内镜检查如上消化道内镜、腹腔镜检查以及肝活组织检查等。治疗包括保护或改善肝功能如药物多烯磷脂酰胆碱、水飞宾等，门静脉高压及其并发症治疗如利尿剂如螺内、呋塞米；抗革兰阳性球菌抗生素如头孢哌酮钠或喹诺酮类；收缩内脏血管药物如生长抑素、奥曲肽、特利加压素或垂体加压素等。
导致肝硬化的病因有10多种，在中国主要以乙型肝炎病毒为主，欧美国家则以乙醇及丙型肝炎为常见病因。肝硬化居全球常见致死病因第11位，年死亡人数高达100万，男性多于女性。中国肝病患者人数约有3亿，肝硬化死亡人数占全球肝硬化死亡人数的11%。
病因
致病原因
导致肝硬化的病因有10余种，中国以乙型肝炎病毒为主；在欧美国家，酒精及丙型肝炎病毒为多见病因。
病毒性肝炎
在中国最常见，占60%~80%，主要为乙型肝炎病毒感染，经过慢性肝炎阶段发展为肝硬化，或是急性或亚急性肝炎有大量肝细胞坏死和肝纤维化时直接演变为肝硬化，故从病毒性肝炎发展到肝硬化短至数月，长达数十年。乙型和丙型或丁型肝炎病毒的重叠感染可加速病情进展；甲型和戊型病毒性肝炎不发展为肝硬化。
酒精
慢性酒精中毒引起的肝硬化在中国约占15%，女性较男性更易发生酒精性肝病。长期大量饮酒，乙醇及其中间代谢产物（乙醛）直接引起中毒性肝损伤，初期肝细胞脂肪变性，进而可发展为酒精性肝炎、肝纤维化，最终导致酒精性肝硬化。酗酒所致的长期营养失调也对肝脏有一定损害作用。
营养障碍
长期食物中营养摄入不足或不均衡慢性疾病导致消化吸收不良、肥胖或糖尿病等致非酒精性脂肪肝症，都可发展为肝硬化。
药物或化学毒物
长期服用双醋酚丁、甲基多巴、异烟肼等药物或长期接触四氯化碳、磷、等化学毒物，可引起中毒性肝炎，最终演变为肝硬化。
胆汁淤积
持续存在肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时高浓度的胆酸和胆红素的毒性作用可损伤肝细胞，导致胆汁性肝硬化。根据胆汁淤积的原因，可分为原发性和继发性胆汁性肝硬化。
遗传和代谢性疾病
由于遗传或先天性酶缺陷，某些代谢产物沉积于肝脏，引起肝细胞坏死和结缔组织增生。
循环障碍
慢性充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝静脉阻塞综合征或肝小静脉闭塞病等致肝脏长期淤血，肝细胞缺氧、坏死和纤维组织增生最后发展为肝硬化。
免疫疾病
自身免疫性慢性肝炎及累及肝脏的免疫性病可进展为肝硬化。
寄生虫感染
反复或长期感染日本血吸虫者，虫卵及其毒性产物在肝脏汇管区沉积，刺激纤维组织增生，导致肝纤维化和门静脉高压，称为血吸虫病性肝纤维化。华支睾吸虫寄生于肝内、外胆管内，引起胆道梗阻及炎症（肝吸虫病），可进展为肝硬化。
隐源性肝硬化
发病原因暂时不能确定的肝硬化，占5%~10%。在尚未充分甄别上述各种病因前，原因不明肝硬化的结论应谨慎，以免影响肝硬化的对因治疗。
发病机制
流行病学
根据2010年全球疾病负担研究(global burden of disease study,GBD)结果，在187个国家中，肝硬化死亡人数从1980年约68万人增加到2010年的100多万人，而年龄标准化肝硬化死亡率从1980年的20.0/10万下降到2010年的15.8/10万。2017年GBD数据分析显示，在195个国家和地区中，肝硬化死亡人数由1990年的不到89.9万人增加到2017年的超过132万人，而年龄标准化肝硬化死亡率从1990年的21.0/10万下降到2017年的16.5/10万，失代偿期肝硬化的年龄标准化患病率显著升高。
肝硬化居全球常见致死病因第11位，年死亡人数高达100万，占全球所有死亡的2%，男性多于女性。中国肝病患者人数约有3亿，肝硬化死亡人数占全球肝硬化死亡人数的11%。2017年，全球有1060万失代偿性肝硬化患者和1.12亿代偿性肝硬化患者。
1990年~2017年，全世界大多数地区的肝硬化年龄标准化死亡率下降或保持不变；但在中亚和东欧地区，由于酒精性肝病患病率升高，导致其年龄标准化死亡率升高。
2017年，肝硬化年龄标准化死亡率较高的地区包括：中亚（39/10万）、撒哈拉以南非洲西部地区（35.8/10万）、撒哈拉以南非洲东部地区（34.8/10万）、撒哈拉以南非洲中部地区（34.3/10万）、东南亚（29.5/10万）和东欧地区（25.9/10万）。1990年~2017年，东欧代偿期和失代偿期肝硬化年龄标准化患病率较高，且呈上升趋势。
1990年~2016年，中国肝硬化和慢性肝炎患病人数从近七百万人升高到近一千二百万，全年龄组患病率升高了44%，而年龄标准化患病率下降了5.8%；全年龄组病死率下降了17.6%，而年龄标准化死亡率下降了51.2%；男性的患病率、死亡率及标准化患病率均高于女性。
病理生理学
临床表现
肝硬化通常起病隐匿，病程发展缓慢，临床上将肝硬化大致分为肝功能代偿期和失代偿期。
主要症状
代偿期
大部分病人无症状或症状较轻，可有腹部不适、乏力、食欲减退消化不良和腹泻等症状，多呈间歇性，常于劳累、精神紧张或伴随其他疾病而出现，休息及助消化的药物可缓解。病人营养状态尚可，肝脏是否肿大取决于不同类型的肝硬化，脾脏因门静脉高压常有轻、中度肿大。肝功能试验检查正常或轻度异常。
失代偿期
症状较明显，主要有肝功能减退和门静脉高压两类临床表现。
肝功能减退
门静脉高压
多属肝内型，常导致食管胃底静脉曲张出血、腹腔积液、脾大，脾功能亢进、肝肾综合征、肝肺综合征等，是继病因之后推动肝功能减退的重要病理生理环节，是肝硬化的主要死因之一。
并发症
检查诊断
检查项目
B超引导下肝穿刺活组织检可作为代偿期肝硬化诊的“金标准”有助于明确肝硬化的病因，确定肝硬化的病理类型、炎症和纤维化程度，鉴别肝硬化、慢性肝炎与原发性肝癌，指导治疗和判断预后。肝活组织检查为有创操作，存在一定风险，临床应用应严格掌握适应证。肝穿刺组织长度应≥1.6cm，宽度1.2~1.8mm，至少含有8~10个完整的汇管区，方能反映肝脏全貌。肝硬化在组织学上定义为纤维间隔分隔包绕肝小叶致小叶结构紊乱，肝细胞结节性再生，假小叶结构形成。致肝硬化病因清除或抑制，炎症病变消退，部分肝硬化在组织学上可呈现一定程度的逆转。
诊断内容
诊断内容包括确定有无肝硬化、寻找肝硬化原因、肝功能评估及并发症诊断。
确定有无肝硬化
临床诊断肝硬化通常依据肝功能减退和门静脉高压两大同时存在的证据群。影像学所见肝硬化的征象有助于诊断。当肝功能减退和门静脉高压证据不充分、肝硬化的影像学征象不明确时，肝活检若查见假小叶形成，可建立诊断。
寻找肝硬化原因
诊断肝硬化时，应尽可能搜寻其病因，以利于对因治疗。
肝功能评估
肝硬时，肝脏病理以肝纤维化、肝细胞萎缩为主，很多病人ALT及AST值正常。
胆红素是血液循环中衰老的红细胞在肝、脾及骨髓的单核-巨噬细胞系统中分解和破坏的产物。总胆红素（TB）包括间接胆红素（IB）和直接胆红素（DB）两种形式。非结合胆红素是血色素的代谢产物，肝细胞摄取后，经与葡萄糖醛酸结合成水溶性的结合胆红素从胆道排出。上述的任何一个环节出现障碍，均可出现黄疸。血清胆红素测定有助于检出肉眼尚不能观察到的黄疸，常反映肝细胞损伤或胆汁淤积。尿胆红素阳性，提示血结合胆红素增高。肝脏不能处理来自肠道重吸收的尿胆原时，经尿液排出的尿胆原增加。
并发症诊断
鉴别诊断
2.肝大及肝脏结节性病变：应除外慢性肝炎、血液病、原发性肝癌和血吸虫病等。
鉴别诊断
1.肝、脾大：与血液病、代谢性疾病的肝脾大鉴别，必要时做作肝活检。
2.腹水的鉴别诊断：应确定腹水的程度和性质，与其他原因引起的腹水鉴别，肝硬化腹水为漏出液，血清腹水白蛋白梯度（SAAG）\u003e11g/L；合并自发性腹膜炎为渗出液，以中性粒细胞增多为主，但SAAG仍≥11gL，结核性和肿瘤性腹水SAAG\u003c11g/L，结核性腹膜炎为渗出液伴ADA增高。肿瘤性腹水比重介于渗出液和漏出液之间，腹水柠檬酸脱氨酶（LDH）/血LDH\u003e1，可找到肿瘤细胞、腹水检查不能明确诊断时，可做腹腔镜检查，常可明确诊断。
并发症的诊断与鉴别诊断
1.食管胃静脉破裂出血 表现为呕血、柏油便，常为上消化道大出血，在大出血暂停、血压稳定后，急症胃镜检查可以明确出血部位和原因，鉴别是胃食管静脉破裂出血还是门静脉高压性胃病或溃疡病引起。如由静脉曲张引起，需进一步检查明确静脉曲张由单纯肝硬化引起还是由门脉血栓或癌栓引起的门静脉高压。
2.感染 发热的肝硬化患者需要确定有无感染以及感染的部位和病原，应摄胸片，作痰培养、中段尿培养、血培养，有腹水者进行腹水检查，以明确有无肺部、胆道、泌尿道及腹水感染。患者在短期内腹水迅速增加，伴腹痛、腹胀、发热，腹水检查免疫细胞数\u003e500/106/L或中性粒细胞数\u003e250/106/L，如能排除继发性感染者，即可诊断收缩压（SBP）。腹水和血试验以及血细菌培养可阳性，常为革兰阴性菌、少数思者可无腹痛，患者可出现低血压异体字克(革兰阴性菌败血症)、鉴别诊断应除外继发性腹膜炎、内脏破裂或脓肿，继发性腹炎的特点是腹水中性粒细胞数\u003e10000×106/L，糖\u003c0.5g/L，蛋白\u003e10g/L，抗生素治疗无效，腹水可分离出2种以上病原体，以及不常见病原体如厌氧菌及真菌。
3.肾综合征 顽固性腹水患者出现少尿、无尿、氮质血症、低血纳、低尿钠，考虑出现肝肾综合征。国际腹水协会诊断标准：①肝硬化腹水；②血清肌酸酐≥133μmol/L(1.5mg/dl)，Ⅰ型肝肾综合征（HRS）2周内：血清肌成倍上升，\u003e226μmol/L(2.5mg/dl)；③停止使用利尿药和使用白蛋白[1g/(千克d)，最多100g/d]扩容治疗后2天，血清肌酐水平无改善（降低到133μmol/L或以下）；①未出现休克，或近期使用过肾毒性或血管扩张药物：⑤无肾实质病变（蛋白尿≥500mg/d），无微小血尿（红细胞≥50/Hp）或无超声波肾脏异常发现，应当注意的是应与由于利尿药、乳果糖过度使用、非甾体类抗炎药、环孢素A和氨基糖类药物的应用引起的医源性肾衰区分开来。
4.原发性肝癌 患者出现肝大、肝区疼痛、有或无血性腹水、无法解释的发热要考虑此症，血清甲胎蛋白持续升高面转氨酶正常或B超提示肝占位病变时应高度怀疑，CT或MR可确诊。
5.肝肺综合征 有噬血细胞综合症（HPS）临床表现，立位呼吸室内空气时动脉氧分压\u003c70mmHg或肺泡-动脉氧梯度\u003e20mmHg，下述试验提示肺血管扩张有助于作出诊断：①超声心动图气泡造影左心房有延迟出现的微气泡(心跳4~6次后)；②肺扫描阳性，前者敏感性高，后者特异性高。HPS应与动脉性肺动脉高压相鉴别，后者有进行性呼吸困难，而发少见，心前区疼痛，体检肺动脉瓣区第2心音亢进，杂音向胸骨左缘传导，X线显示心脏扩大，心脏超声提示右室肥厚，心导管检查可确诊。
6.肝硬化性心肌病 2005年世界胃肠病会议的诊断标准为：患者有隐匿性收缩功能不全，表现在运动、血容量变化、药物刺激时，心排血量的增加受阻，休息时射血分数（ejection fraction，EF）\u003c55%；舒张功能不全，表现为E/A比例\u003c1.0、减速时间延长（\u003e200msec）、等容舒张时间延长（\u003e80msec）；以及有Q-T问期（心肌复极过程，数值的大小与心率的快慢有关系）延长、左心房扩大等。
治疗
治疗原则
对于代偿期病人，治疗旨在延缓肝功能失代偿、预防肝细胞肝癌，争取逆转病变；对于失代偿期病人，则以改善肝功能、治疗并发症、延缓或减少对肝移植需求为目标。
临床治疗
保护或改善肝功能
1.去除或减轻病因：抗肝炎病毒治疗及针对其他病因治疗。
2.慎用损伤肝脏的药物：避免不必要、疗效不明确的药物，减轻肝脏代谢负担。
门静脉高压症状及其并发症治疗
腹腔积液
食管-胃底静脉曲张破裂出血（EGVB）
肝性脑病（HE）
去除引发HE的诱因、维护肝脏功能、促进氨代谢清除及调节神经递质。
1.及早识别及去除HE发作的诱因
止血和清除肠道积血：上消化道出血是HE的重要诱因之一。止血后清除肠道积血可用：乳果糖口服导泻；生理盐水或弱酸液(如稀食用醋酸溶液)清洁灌肠。
防治便秘：可给予乳果糖，以保证每日排软便1~2次。乳果糖是一种合成的二糖，口服后在小肠不被分解，到达结肠后可被乳酸杆菌、粪肠球菌等细菌分解为乳酸、冰醋而降低肠道的pH。肠道酸化后对产脲酶的细菌生长不利，但有利于不产尿素酶的乳酸杆菌生长，使肠道细菌产氨减少；此外，酸性的肠道环境可减少氨的吸收，并促进血液中的氨渗入肠道排出体外。乳果糖可用于各期HE 及轻微HE的治疗。亦可用乳果糖稀释至33.3%保留灌肠。
口服抗生素：可抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成。常用的抗生素有利福昔明、甲硝唑、新霉素等。利福昔明具有广谱、强效的抑制肠道细菌生长作用，口服不吸收，只在胃肠道局部起作用。
2.营养支持治疗尽可能保证热能供应，避免低血糖；补充各种维生素；酌情输注血浆或清蛋白。急性起病数日内禁食蛋白质(1~2期肝性脑病可限制在20g/d以内)，神志清楚后，从蛋白质20g/d开始逐渐增加至1g/(kg·d)。门体分流对蛋白不能耐受者应避免大量蛋白质饮食，但仍应保持小量蛋白的持续补充。
3.促进体内氨的代谢常用L-鸟氨酸L-天冬氨酸。鸟氨酸能增加氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲转移酶的活性，其本身也可通过鸟氨酸循环合成尿素而降低血氨；天冬氨酸可促进谷氨酰胺合成酶活性，促进脑、肾利用和消耗氨以合成谷氨酸和谷氨酰胺而降低血氨，减轻脑水肿。谷氨酸钠或钾、精氨酸等药物理论上有降血氨作用，临床应用广泛，但尚无证据肯定其疗效。
4.调节神经递质
5.阻断门-体分流TIPS术后引起的肝性脑病多是暂时的， 随着术后肝功能改善、尿量增加及肠道淤血减轻，肝性脑病多呈自限性，很少需要行减小分流道直径的介人术。对于肝硬化门静脉高压所致严重的侧支循环开放，可通过TIPS术联合曲张静脉的介入断流术，阻断异常的门-体分流。
其他并发症治疗
手术
治疗门静脉高压的各种分流、断流及限流术随着内镜及介入微创技术的应用，已较少应用。由于TIPS 综合技术具有微创、精准、可重复和有效等优点，在细致的药物治疗配合下，已从肝移植前的过渡性治疗方式逐渐成为有效延长生存期的治疗方法。肝移植是对终末期肝硬化治疗的最佳选择，掌握手术时机及尽可能充分做好术前准备可提高手术存活率。
病人教育
2.酒精及药物：严格禁酒，避免不必要且疗效不明确的药物、各种解热镇痛的复方感冒药、不正规的中药偏方及保健品，以减轻肝脏代谢负担，避免肝毒性损伤。失眠病人应在医生指导下慎重使用镇静、催眠药物。
5.避免感染：居室应通风，养成良好的个人卫生习惯，避免着凉及不洁饮食。
6.了解肝硬化的病因，坚持使用针对病因的药物，如口服抗乙型肝炎病毒的药物等，病情稳定者，每3~6个月应进行医疗随访，进行相关的实验室检测和超声、CT、MRI检查。
8.乙肝及丙型肝炎病人可以与家人、朋友共餐。应避免血液途径的传染，如不宜共用剃须刀等可能有创的生活用品；接触病人开放伤口时，应戴手套。性生活应适当，如没有生育计划，建议使用避孕套。
预后
该病预后因病因、病理类型、营养状态、肝功能代偿程度、有无并发症而有所不同，病人配合治疗和护理亦很重要。总的来说，病毒性肝炎肝硬化预后较差；持续黄、难治性腹水、低白蛋白血症、凝血酶原时间持续或显著延长，以及出现并发症者，预后均较差；高龄病人预后较差。死因常为肝性脑病、上消化道出血、严重感染与肝肾综合征等。
历史
肝硬化命名发展史
肝硬化一词来源于希腊语Kirros，意为黄褐色或橙色，指的是在肝表面观察到的结节的颜色。与肝硬化相关的描述可以追溯到公元前五世纪的希波克拉底。首次使用“肝硬化”这一术语者是法国内科医生、临 床听诊的先驱勒内·泰·海辛·拉内克（1781年~1826年） ，他在1819年发表的著作《听诊医学》中提到了肝硬化。此后，肝硬化一直被用来描述不同慢性肝病所致的肝脏弥漫性瘢痕形成过程的终末期，其形态学特征是肝细胞结节被桥接纤维带所包绕。肝硬化的命名原称为门静脉性肝硬化、坏死后性肝硬化、Laennec肝硬化等，这些命名的最大缺点是忽视了病因在肝硬化发生、发展过程中所起的作用。1994年世界胃肠病学术大会（洛杉矶）顾问委员会和筹委会组成了国际专家小组，提出了有关慢性肝炎（含肝硬化）、同种肝移植排异及肝结节性病变诊断名称的新建议，并达成共识，其中含肝硬化诊断、分级、分期的建议，该建议把肝硬化作为各种慢性肝炎发展的最终阶段。
研究进展
2023年有研究表明，门静脉血栓是肝硬化常见并发症之一，与肝病的不良预后有关。新型直接口服抗凝药物利伐沙班通过直接作用于Ⅹa因子的活性中心，抑制凝血酶的生成从而发挥抗栓作用，具有直接口服、无需监测国际标准化比值等优势，是肝硬化门静脉血栓长期抗凝治疗的新选择。
参考资料
ICD-11编码.WHO.2023-09-11