羟基磷灰石
羟基磷灰石（英语：Hydroxyapatite，HAP），又称羟基磷酸钙、羟磷灰石、碱式磷酸钙，是一种磷酸钙类晶体，属于种类繁多的磷灰石的一种。在自然界中，羟基磷灰石主要存在于生物有机体并成为机体硬组织的主要成分，它可能参与钙磷储存等生物过程，影响人体内的复杂代谢活动。机体硬组织中，牙体硬组织的羟基磷灰石含量最高，达60%~97%。人工合成羟基磷灰石是一种耐高温、耐碱和水不溶性的多用途无机化合物材料，广泛应用于生物医学、吸附、催化、荧光、激光、半导体、化工等工业领域。
1790年，沃纳（Werner）用希腊文字将这种材料命名为磷灰石。1926年，贝塞特（Bassett）用X射线衍射方法分析认为，人骨和牙齿的无机矿物成分很像磷灰石。1972年，日本学者青木（Aoki）成功地合成了羟基磷灰石并烧结成陶瓷。1974年~1975年，青木（Aoki）等发现烧成的羟基磷灰石无论结晶与否都具有良好的生物相容性。自20世纪50年代以来，研究学者对羟基磷灰石的合成进行了深入的研究，不仅合成出了纯度很高的羟基磷灰石单晶，还利用陶瓷致密的烧结工艺，烧制出了与人体牙齿的强度和韧性均相近的羟基磷灰石多晶体，并在医药临床上得到了广泛应用。20世纪80年代后期，出现了少量关于纳米羟基磷灰石制备方法的研究报道。1990年以后，对纳米羟基磷灰石制备方法及其在医学领域的研究有了突飞猛进的发展，而且相关的文献报道也在逐年增多。
羟基磷灰石属于六方结构，P6₃/m空间群，晶格常数为：a=b=9.42A，c=6.88A。人体骨、牙中存在的羟基磷灰石为六角柱状体。分子量为1004.8，理论钙、磷原子比为1.67，理论钙、磷重量比为2.16。化学式为Ca₁₀（PO₄）₃（OH）₂。难溶于水，长期浸泡于水中可有微量溶解。在盐溶液中（如氯化钠溶液、氯化钾溶液）的溶解性随溶液浓度的增高而增高。在加热到1200℃时，磷开始缓慢挥发而分解，生成α-TCP、β-TCP、CaO、Ca₄P₂O₉、Ca₁₀（PO₄）₆O（氧磷灰石）等物质。有良好的生物相容性、生物活性和化学稳定性，能与自然骨形成紧密的结合。
发展历史
早在1790年，沃纳（Werner）用希腊文字将这种材料命名为磷灰石。1926年，贝塞特（Bassett）用X射线衍射方法分析认为，人骨和牙齿的无机化合物矿物成分很像磷灰石。1972年，日本学者青木（Aoki）成功地合成了羟基磷灰石并烧结成陶瓷。1974年~1975年，青木（Aoki）等发现烧成的羟基磷灰石无论结晶与否都具有良好的生物相容性。自此以后，世界各国都对羟基磷灰石材料进行了全方位的基础研究和临床应用研究。
自20世纪50年代以来，研究学者对羟基磷灰石的合成进行了深入的研究，不仅合成出了纯度很高的羟基磷灰石单晶，还利用陶瓷致密的烧结工艺，烧制出了与人体牙齿的强度和韧性均相近的羟基磷灰石多晶体，并在医药临床上得到了广泛应用。
纳米技术是20世纪90年代以来迅速发展的崭新的研究领域，因为纳米粒子具有表面效应、小尺寸效应及量子效应等独特的性能，使纳米材料呈现出无限广阔的应用前景。对纳米羟基磷灰石的研究要远比羟基磷灰石晚得多。20世纪80年代后期，出现了少量关于纳米羟基磷灰石制备方法的研究报道。1990年以后，对纳米羟基磷灰石制备方法及其在医学领域的研究有了突飞猛进的发展，而且相关的文献报道也在逐年增多。
形式与分布
羟基磷灰石有天然羟基磷灰石和人工合成羟基磷灰石两种。天然羟基磷灰石除少数以矿物形式存在于自然界外，主要存在于生物有机体并成为机体硬组织的主要成分，如骨、牙、壳、外骨骼等。而人工合成羟基磷灰石已经作为一种生物相容性良好的生物材料，被广泛用作人体硬组织替代材料和其他医用材料。
人体内的羟基磷灰石主要分布于牙体组织、骨组织、软骨组织以及各部位的结石中，其总量约占人体体重的5%。羟基磷灰石是牙体组织的主要成分，在牙釉质中以羟基磷灰石为主的无机化合物占总重量的96%~97%，在牙本质中约占总重量的70%，在牙骨质中约占60%。羟基磷灰石也是天然骨及软骨组织的主要无机成分，约占骨组织固体成分的65%及软骨组织固体成分的3%~6%，骨中羟基磷灰石主要以结晶形式沿胶原蛋白纤维的排列方向沉积，使骨骼具有足够的强度。同时，骨组织中的羟基磷灰石还是人体钙离子、磷酸盐离子的贮藏场所，起到调节人体体液中钙、磷浓度和维持平衡的作用。此外，在胆石症、尿道结石、涎腺结石以及牙结石等体内结石中也有羟基磷灰石存在。
主要特性
结构
羟基磷灰石属于六方结构，P6₃/m空间群（一个六次轴和与其垂直的三个三次轴以及另一个垂直于六次轴的反映面），晶格常数为：a=b=9.42A，c=6.88A。羟基磷灰石有与自然骨磷灰石类似的结构。人体骨、牙中存在的羟基磷灰石为六角柱状体。晶体中钙离子和磷酸根离子按六方晶体系规则排列，晶体的外观与水晶相似。晶体结构中在平行于c轴的方向有较大的通道，且结构中存在两种位置不同的Ca²⁺，具有两种配位数，Ca₁=9，Ca₂=7，两种Ca结构都不对称，因而Ca²⁺具有一定的活性。羟基磷灰石的分子量为1004.8，理论钙、磷原子比为1.67，理论钙、磷重量比为2.16。
理化性质
羟基磷灰石的化学式为Ca₁₀（PO₄）₃（OH）₂，其理论密度为3.156g/cm³，莫氏硬度为5，折射率为1.64~1.65，微溶于水，呈弱碱性（pH=7∼9），易溶于酸而难溶于碱。羟基磷灰石是强离子交换剂，分子中的Ca²⁺容易被有害金属离子（如Cd²⁺+Hg²⁺等）和重金属离子（如Sr²⁺+，Ba²⁺，Pd²⁺等）置换，还可与含羧基的有机酸、氨基酸、蛋白质等反应。
羟基磷灰石难溶于水，长期浸泡于水中可有微量溶解。在水中一般溶解度约为0.001%（w/v）。其溶解度积（pKs）在110~120之间。在皮下的溶解速度约为1μm厚度/年。羟基磷灰石在盐溶液中（如氯化钠溶液、氯化钾溶液）的溶解性随溶液浓度的增高而增高，在酸性溶液中的溶解性则是随pH值的下降而增高，当pH值在4以下时，羟基磷灰石的溶解度急剧增加。羟基磷灰石在水溶液中的Zeta电势为0，当溶液的pH值高于6时，Zeta电位为负值，pH值低于6时，Zeta电位为正值。羟基磷灰石中的钙、磷和羟基可以通过离子交换方式而被多种元素或基团置换取代，因此羟基磷灰石被认为是一种活跃的物质。铅、铬、钒等对人体有毒的元素容易在骨组织中沉积，导致中毒性疾病，这与它们和羟基磷灰石间的离子交换有关。羟基磷灰石在加热到1200℃时，磷开始缓慢挥发而分解，生成α-TCP、β-TCP、CaO、Ca₄P₂O₉、Ca₁₀（PO₄）₆O（氧磷灰石）等物质。进一步升高温度，羟基磷灰石晶体将最终分解为氧化钙。
羟基磷灰石是牙体组织的主要成分，因此，牙体组织的机械性质、热传导性质、膨胀系数、比重等均和羟基磷灰石近似。从晶体大小上看，位于牙釉质的羟基磷灰石晶体最大，长0.1~1.0μm，宽0.03~0.06μm，厚0.01~0.04μm，是呈一定方向排列的扁六棱柱形晶体。而存在于牙本质和牙骨质的羟基磷灰石晶体较小，长0.03~0.05μm，宽0.01~0.03μm，厚0.002~0.005μm。羟基磷灰石在骨组织中的基本单元则为针状磷灰石晶体，长0.2~0.4μm，厚0.015~0.030μm。骨骼中羟基磷灰石晶体较小，晶体缺陷多，以微晶形式沉积，有序性较低，是不完整的纳米相磷灰石。而牙釉质的晶体更加完整，组装高度有序，晶体间堆积更加紧密，晶体较大。
生物学性质
羟基磷灰石具有良好的生物相容性、生物活性和化学稳定性，能与自然骨形成紧密的结合。研究学者通过大量的生物实验证明，人工合成的羟基磷灰石无致敏反应，无毒，不破坏生物体组织，与骨骼、血液及软组织具有良好的相容性，并能与天然骨组织紧密接触形成较好的化学结合；羟基磷灰石具有吸附葡萄糖的特性；羟基磷灰石还与皮肤具有很好的相容性。
生物化学反应
羟基磷灰石是人体硬组织的主要矿物成分，对人体内的蛋白质代谢、酶活性调节、硬组织创伤愈合等具有重要的作用。牙体组织中的羟基磷灰石参与了牙体组织表面的再矿化过程，可能与涎石、牙结石的形成有关。骨组织中的羟基磷灰石还是人体钙离子、磷酸盐离子的贮藏场所，起到调节人体体液中钙、磷浓度和维持平衡的作用。羟基磷灰石在这些人体生理代谢过程中发生的生物化学反应是其发挥生理作用的重要基础。
与氨基酸、蛋白质、脂肪和糖的反应
研究构成蛋白质的氨基酸与羟基磷灰石的反应对于了解机体内羟基磷灰石的作用是非常重要的。羟基磷灰石与氨基酸的反应特性与骨组织、牙体组织和病理性钙化组织的钙化和溶解有关。氨基酸拥有氨基和羧基两种基团。羟基磷灰石对酸性氨基酸有较强的吸附能力，例如羟基磷灰石对谷氨酸有很强的吸附能力，对精氨酸、赖氨酸的吸附能力较弱，而对L-苯丙氨酸、丙氨酸、L-脯氨酸等氨基酸几乎没有吸附作用。这种吸附能力来源于羟基磷灰石表面磷酸根和氢氧根的氧原子与氨基酸的氢键结合。通过这种吸附过程，钙结合蛋白质可以控制体内羟基磷灰石晶体晶核的生长，从而控制机体的钙化过程。另外，一些具有特殊空间结构的氨基酸在骨组织再生中也发挥着非常重要的作用。如天门冬氨酸，学者分析认为，天冬氨酸是一个富含碳酸根而缺乏钙离子的化学组成，可以不改变其空间构型来组装羟基磷灰石，当四个磷酸盐替代了碳酸根后会出现四个空位，这些空位可以调整天冬氨酸的末端羧基，最终提供成核单位，促进骨组织的无机化合物成分羟基磷灰石的生长。羟基磷灰石对脂肪和糖类也有较强的吸附作用，将脂肪或多糖溶液通过羟基磷灰石层析柱后，连续测定洗出液中脂肪和糖的浓度，可以测定羟基磷灰石对脂肪和糖的吸附能力。
与唾液成分的反应
羟基磷灰石能够吸附唾液中的蛋白质、脂质和多糖。通过对唾液中被吸附的蛋白质的分析发现，这些蛋白质中谷氨酸和赖氨酸组成比例较高。
羟基磷灰石在唾液中有轻微的溶解性。X线衍射分析（XRD）发现，羟基磷灰石在唾液中的溶解主要发生在羟基磷灰石晶体的a平面，而c平面几乎不发生溶解。牙釉质表面主要由羟基磷灰石的c平面构成，因此在口腔环境中牙釉质并不发生明显的溶解，加上唾液中钙离子、磷酸盐离子的再矿化作用，牙釉质中的羟基磷灰石能够保持长期的平衡状态。
细胞外基质的作用
骨组织中有机质主要为胶原蛋白和非胶原蛋白。电镜观察羟基磷灰石的微晶，发现其c轴与胶原纤维长轴平行，呈周期性。羟基磷灰石矿化层间的距离近似于胶原纤维两空隙区间的距离。胶原原纤维（collagenous fibre）的基本单位是原胶原分子（tropocollagen），原胶原分子错开1/4排列形成胶原原纤维，所得每一列原胶原分子间的空隙区（40nm）是骨组织形成中羟基磷灰石晶体最先成核和形成的主要部位，迫使羟基磷灰石在胶原中周期性排列。
基质最基本的作用是使羟基磷灰石以异相成核的方式形成，但又不同于一般的异相成核。基质对羟基磷灰石晶体的形成起指导和模板作用，决定矿物结晶的方式和结晶的大小，提供矿物晶体形成的生长点。生长点有序排列使矿物晶体具有有序结构。有机化合物结构的预构造控制了羟基磷灰石晶体的成核部位、结晶物质、晶体大小、取向及最终形貌。基质中胶原蛋白本身不能完成全部功能，不能引起矿化和指导矿化。对矿化有指导作用的是一些非胶原蛋白，如牙本质磷蛋白、釉蛋白、骨结合蛋白、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨涎蛋白等。这些非胶原蛋白的共同点是带有周期性的负电荷，含有磷酸化的氨基酸残基，以及含有与细胞结合的功能区域。
基质蛋白推动成核，使成核按一定方式有序进行。但如果羟基磷灰石晶体在基质上开始形成后不加控制，则将不断地形成无序和生长不规则的结晶体。与钙离子结合的基质通过抑制晶体形成和转化速度来控制矿化进度。
与牙体组织的再矿化
牙体组织长期暴露在口腔内，受到唾液的长期浸泡和牙菌斑细菌的侵蚀，加之长期饮用酸性饮料（如碳酸饮料、啤酒等），牙体组织表面会产生一定的钙、磷溶解而发生脱矿反应。生理条件下，唾液中的钙和磷持续不断地沉积到牙体组织上形成新的羟基磷灰石。这种周围环境中的钙、磷重新沉积在牙体组织形成羟基磷灰石的反应称为再矿化。
经扫描电子显微镜观察发现，离体牙体组织在经酸蚀后表面变得粗糙，但用羟基磷灰石进行处理后，原被酸蚀后粗糙的牙釉质表面重新恢复光滑形态。证明羟基磷灰石对牙体组织有再矿化作用。将羟基磷灰石微晶体和磷酸钙分别填入表面钻有小孔的离体牙釉质标本的小孔内，在口腔环境内留置一段时间后观察发现，羟基磷灰石微晶体填充部位变得致密和牢固，硬度逐渐增加并和周围融为一体，而磷酸钙填充部位很容易被唾液洗涤掉。这一实验表明羟基磷灰石微晶体对牙体组织表面的缺损有充填修复的作用。
与牙结石的形成
牙结石是人体最常见的结石，它是导致牙龈炎和牙周炎的主要因素。牙结石分为龈上结石和龈下结石，其主要成分为磷酸八钙、β-磷酸三钙或磷钙矿。磷酸氢钙二水磷酸钠盐仅出现在牙结石形成的早期阶段。因此，人们认为牙结石中羟基磷灰石的形成过程为：结石内先有磷酸氢钙二水盐的沉积，然后生成磷酸八钙，再经磷酸八钙水解生成羟基磷灰石。
牙结石的形成受到很多因素的影响，如唾液的成分和流速、牙菌斑的附着情况等。局部微环境的pH值是影响羟基磷灰石形成非常重要的因素。羟基磷灰石在牙结石形成过程中存在动态平衡。
当pH值下降时，微环境中的H⁺浓度提高，H⁺可以结合PO43-和OH⁻，形成磷酸和水，导致平衡向右偏移，羟基磷灰石发生溶解；反之，当pH值升高时，平衡向左移，加速了羟基磷灰石的形成。因此，解脲细菌因其能够提高局部微环境的pH值，在牙结石形成中起到促进作用。
应用领域
人工合成羟基磷灰石是一种耐高温、耐碱和水不溶性的多用途无机化合物材料，广泛应用于生物医学、吸附、催化、荧光、激光、半导体、化工等工业领域。
生物医学
生物陶瓷
生物陶瓷是指与生物体或生物化学相关的一种陶瓷材料，主要可以分为与人体相关的种植类陶瓷（齿科骨科等），以及与生物化学相关的生物工程陶瓷（滤芯等）这两大类别。生物陶瓷的应用主要在人工齿、人工骨、人工血管、人工尿管等植入体领域，以及细菌或微生物分离、酶固定、液相色谱注等生物工程领域。根据生物陶瓷材料在生物体内时与生物体发生的交互作用，可以将其分为生物活性陶瓷材料和生物惰性陶瓷材料两类。羟基磷灰石是最具有代表性的生物活性陶瓷。
药物载体
Aoki等将羟基磷灰石纳米微晶用作药物载体，对其吸附和释放药物的性能进行了细致的研究。体外动物细胞培养实验证明，粒子大小为40nm×15nm×10nm的纳米羟基磷灰石溶液对阿霉素的最大吸附量为0.2~1mg。阿霉素和阿霉素-羟基磷灰石对癌细胞均有抑制作用，但阿霉素-羟基磷灰石的抑制作用明显优于阿霉素。
加纳诚介等通过研究羟基磷灰石纳米微晶对各种苷化抗生素类药物的吸附和脱附性能发现，羟基磷灰石纳米微晶具有较理想的药物吸附-脱附性能，可有效地控制药物的释放速率，且对药效无明显影响。
抗肿瘤活性
张士成等研究表明，羟基磷灰石微晶在一定的浓度（最低浓度为5mol/L）和时间条件下，对Help-2细胞、MGC等细胞的生长、增殖均有明显的抑制作用。进一步研究发现，羟基磷灰石微晶对胃癌MGC-803细胞的微管和微丝有明显的解聚和破坏作用；羟基磷灰石微晶作用后，癌细胞的微结构发生明显变化。夏清华等研究也表明，经羟基磷灰石处理的W-256癌肉瘤细胞，其形态和结构也发生了明显的变化。羟基磷灰石微晶对W-256癌肉瘤细胞的脱氧核糖核酸含量及细胞周期有一定的影响，对G1期和S期的细胞最具杀伤力，同时羟基磷灰石微晶还可以阻止癌细胞的增殖分化，使G2期细胞积累，阻止G2-M期的进程。唐胜利等研究表明，羟基磷灰石纳米粒子既能够抑制人肝癌BEL-7402细胞增殖，又能够诱导其凋亡，显示出较强的细胞毒性。
环境功能材料
羟基磷灰石晶格中两种位置Ca²⁺的价键与半径不同，对各种半径的二价金属阳离子有着广泛的容纳性，二价阳离子的进入将使其产生位置选择性而形成有序的超结构。因此，可以将羟基磷灰石开发成一种优质的无机离子晶格吸附与交换材料，用于废水治理和有价值元素的回收。在此理论基础上，刘羽等做了一系列天然磷矿石和人工合成羟基磷灰石处理废水的实验，结果表明磷灰石对绝大多数重金属离子去除效果较好，在室温、pH为3和作用60min的条件下，Pb²⁺的去除率可高达99.4%，饱和吸附量超过1100mg/g，对Cd²⁺的去除效果也很显著。其主要的去除机理包括吸附、表面络合、溶解-沉淀以及重金属离子与晶格中的离子交换作用。一般而言，被吸附的重金属离子固化在晶格中间，不会产生二次污染，并且在相同的实验条件下，羟基磷灰石的去除效果优于天然氟磷灰石。
湿敏半导体材料
羟基磷灰石中Ca²⁺活性很强，其半径和电负性（r=0.105nm，χₚ=1）与Na⁺（r=0.098nm，χₚ=0.9）比较接近，故Na⁺可以置换Ca²⁺，形成受主态P型半导体陶瓷。在通过水热反应制备羟基磷灰石的原料中加入Na₂CO₃，可以制得Na⁺固溶的羟基磷灰石粉体，添加造孔剂和黏合剂成型后，在1170~1200℃的温度下烧结3h，即可得到测湿范围宽、灵敏度高、性能稳定的多孔羟基磷灰石陶瓷湿度传感元件。戴怡也证明，在羟基磷灰石中引入较多的Na⁺，可以改善羟基磷灰石的导电性。在一定的温度和湿度（30%~90%）下，羟基磷灰石湿敏器阻值愈低，受外界干扰愈小，信号检测愈容易。
参考资料
羟基磷灰石牙膏项目.北京大学科技开发部.2025-01-15