嵌合体
嵌合体（chimera或mosaic）是指由各自独立并存（混合存在）的不同基因型细胞或组织互相接触组成的生物体，被称为嵌合体。本质上讲，嵌合体是由两种或者更多“个体”构成的一种生物体，它包含着两组DNA，其代码构成两种不同的生物体。嵌合体可自发产生或由人工产生。
在胚胎遗传学中，嵌合体是指把两种以上的早期胚胎或胚胎组织聚集在一起，共同发育分化成一个个体。而在植物遗传中，嵌合体是由两个或多个遗传特性上有差异的体细胞组织组成的个体。嵌合体产生的机制是由两个或多个遗传上不同的合子细胞合并发育而成。按其形成的不同基因型组织来源，可分为同源嵌合体和异源嵌合体。嵌合体在果树园艺中有很高的经济价值。人们也常利用嵌合体动物的特性，应用于发育生物学、细胞生理学和细胞遗传学的研究，而且还可用于免疫反应或作疾病模型动物，开展以治疗遗传疾病为目的的研究。
1646年，意大利园艺学家费拉留斯首先报道了自然发生的柑桔类嵌合体。1901年，汉斯·斯佩曼为了查明两栖动物（蛙）的发育机制进行了嵌合体研究，最早培育出嵌合体个体。1907年，H.温克勒把嵌合体比喻为希腊神话中的狮首羊身蛇尾的神兽Chimera；嵌合体由此而得名。1910年，德国遗传学家E.鲍尔证明所谓营养杂种其实是嫁接嵌合体。1961年，安德烈·塔可夫斯基（Tarkowski）首次在哺乳动物中培育出了嵌合体，获得了8细胞期胚胎聚合的嵌合体小鼠。1974年以后，先后获得大鼠、兔、羊的嵌合体。1977年，P.S.卡尔森等利用组织培养的方法培养出烟草种间嵌合体，为植物遗传工程提供了新的可能性。到了20世纪80年代，又获得了牛、猪以及小鼠、大鼠的种间嵌合体，还获得了绵羊和山羊、牛和水牛等属间嵌合体等。2023年，中国科学院利用胚胎干细胞培育出灵长目嵌合体小猴。
名词来源
嵌合体一词起源于希腊神话，是指狮头、羊体、蛇尾的怪物。
概念
生物化学与分子生物学、动物学、畜牧学
嵌合体（chimera）是指一种含有两种以上基因型组织的个体（生物体）。主要用于描述基因型来自两个或两个以上个体。可能是基因突变、染色体异常分离或移植的结果。也可能由来自不同基因型合子的胚胎嵌合而来的个体。
生殖医学、血液学、医学遗传学
嵌合体（mosaic）是指体内同时存在两种或两种以上的核型细胞系所组成的个体。嵌合的形式包括染色体数目异常之间的嵌合、染色体结构异常之间的嵌合、染色体数目和结构异常之间的嵌合。
若不同核型的细胞来自同一个合子则称为同源嵌合体（mosaics，mos）；若不同核型来自两个或两个以上的合子则称为异源嵌合体（chirmera，chi）。
器官移植学
嵌合体是指由来自不同基因型的合子演变而来的两个或多个不同的细胞系混合构成的个体。也指源自不同物种的脱氧核糖核酸序列重组的DNA分子。
历史沿革
1646年，意大利园艺学家费拉留斯发现比查利亚桔的果实一半是香橼，一半是桔，首次揭示了自然状态下柑橘属植物出现的嵌合体现象；1860年，德国养蜂学家奥伊格斯特在蜜蜂属群体中发现了嵌合体的存在；1875年，C.R.查尔斯·达尔文在他的理论中，将接穗和砧木产生的中间状态的植物称为营养杂种，后来，德国遗传学家E.鲍尔证明了营养杂种是嫁接过程中形成的嵌合体。1901年，汉斯·斯佩曼为了查明两栖动物蛙的发育机制进行了嵌合体研究，最早培育出嵌合体个体。1907年，德国植物学家和遗传学家H.温克勒利用番茄和龙葵反复嫁接，结果两个体均易结合并能产生愈伤组织。随后又生出了新梢，他随后用希腊神话中的狮首羊身蛇尾的神兽chimera将此组织命名为嵌合体，由此嵌合体而得名。1929年，美国遗传学家A.H.斯特蒂文特利用果蝇的嵌合体研究胚胎发育。
1942年，尼古拉斯和霍尔用不同品系大鼠的1细胞期卵裂球进行嵌合体研究，获得了发生聚合的胚胎，并有一枚胚胎发育至产仔。由于当时无法对嵌合体动物进行检测，因此未能被确认是嵌合体。之后，在一段较长时期内未见有关嵌合体研究的报道。直到1962年，塔可夫斯基（Tarkowski）首次在哺乳动物中培育出了嵌合体，获得了8细胞期胚胎聚合的嵌合体小鼠。之后，明茨（Mintz）于1965年通过四年对小鼠嵌合体的研究，获得了正常的小鼠嵌合体。1968年，加德纳创建了囊胚注射法，制作出嵌合体小鼠。之后嵌合体研究迅速开展起来。1974年以后，先后获得大鼠、兔、羊的嵌合体。1977年，P.S.卡尔森等报道利用组织培养的方法培养出烟草种间嵌合体，为植物遗传工程提供了新的可能性。到了20世纪80年代，又获得了牛、猪以及小鼠、大鼠的种间嵌合体，还获得了绵羊和山羊、牛和水牛等属间嵌合体等。
中国动物嵌合体的研究起步较晚，1987年至1989年，孙长美、林大光等进行了猪胚胎嵌合体的研究，经微注射将8~12细胞注人受体的囊胚内细胞团上，移植后约40%妊娠，其中1头产仔2头。1988年，陆德裕等用不同发育时期内细胞团构建获得嵌合体兔。1989年张锁链等获得嵌合体小鼠。2023年，中国科学院神经科学与智能技术卓越创新中心团队将A猴的胚胎干细胞注射到B猴的胚胎内细胞团中，再将嵌合胚胎植入C猴体内代孕，最终诞生了嵌合体小猴。
分类
根据不同基因型组织来源划分
嵌合体可分为同源嵌合体和异源嵌合体。
同源嵌合体
同源嵌合体，凡染色体不分离、染色体丢失，核内复制以及在染色体断裂和变位重排基础上产生的多种类型的染色体数目和结构异常，若发生在受精卵的早期卵裂阶段，均可形成各种同源嵌合体，如染色体不分离发生在卵裂早期及其后的体细胞的有丝分裂，这种情况又称合子后期不分离（post-zygoticnm-disjunction），其后果往往导致嵌合体的产生。如第一次卵裂发生不分离时，形成二种非整倍体的细胞系即（2n+1）和（2n-1）；当第二次卵裂发生不分离时，则形成三个细胞系的嵌合体（45/46/47）。同源嵌合体可分为两种：染色体嵌合体和基因嵌合体。
异源嵌合体
异源嵌合体，嵌合成分来自不同的受精卵所产生的嵌合体。和同源嵌合体一样，嵌合成分可以包含不同的染色体或不同的基因。当二个具有正常染色体组的精子同时使一个正在进行孤雌分裂的卵子的二个卵细胞受精；或使二个分离的卵子受精后，二个胚胎融合；或使一个卵核和一个极体受精，结果形成具有XX/XY性染色体组的雌雄异源嵌合体。另外双雌受精可形成一个由二倍体和三倍体细胞系所组成的异源嵌合体。此外，由于染色体不分离、染色体丢失，核内复制以及在染色体断裂和变位重排的基础上所发生的各种类型的染色体数目异常和结构畸变的二种或二种以上的精子或卵子进行双雌或双雄受精卵，也可形成具有各种数目或结构异常的异源嵌合体。
根据变异细胞所处的位置
嵌合体可分为周缘嵌合体、周缘区分嵌合体、扇形嵌合体、花斑嵌合体。
周缘嵌合体
顶端三个组织发生层的某层的全部细胞发生遗传物质改变而分裂形成的嵌合体，突变组织占据了1-2个组织发生层，就会形成周缘嵌合体。根据变异细胞所处的层次，又分为内周、中周和外周缘嵌合体。如果某两层细胞同时出现变异，分别称为外中周、外内周和中内周缘嵌合体。
周缘区分嵌合体
同一层里有不完全周缘而扩大的区分嵌合体。也可分为外、中、内、外中、中内、外内部分周缘嵌合体等6种。
扇形嵌合体
在组织发生层内或层内与层间的部分细胞发生遗传物质的变异，叫做扇形嵌合体。扇形嵌合体也可分为外扇、中扇、内扇以及外中扇、中内扇和外中内扇等六种类型。
花斑嵌合体
突变组织与未突变组织互相穿插，排列不规则。
嵌合体在生长发产过程中可发生转化或使突变组织消失。如周缘区分嵌合体的突变区的腋芽梢可转化为周缘嵌合体，未变区的腋芽梢为非突变体，交界处腋芽梢仍可为周缘区分嵌合体。再如外中内扇形嵌合体、扇面内突变区的腋芽梢转化为同质突变体，扇面外非突变区的腋芽梢为非突变体，交界处的腋芽梢仍为扇形嵌合体、转化和消失还可由组织重排而发生，包括贯穿，即某一层贯穿并占据另一层，颜倒，两层彼此易位，越界，即同一层内侧方取代。
形成机制
同源嵌合体
同源嵌合体的成分来自原属同一受精卵，大部分由染色体畸变和基因突变（自发或诱发）产生。可分为两种：染色体嵌合体和基因嵌合体。
染色体嵌合体
染色体嵌合体产生主要有：
1、染色体结构变化，如因染色体倒位，由位置效应而产生的玉蜀黍属谷粒花斑嵌合体和因部分缺失产生的烟草花色斑、桑蚕（春蚕）斑油蚕、斑黑缟蚕等嵌合体。
2、同源染色体在体细胞有丝分裂时发生交换，导致体细胞重组（见连锁和交换），使某些组织出现隐性性状，另一些组织保持显性性状如果蝇体刚毛（sn）和黄体（y）孪生斑块嵌合体。
3、染色体数目变化，嵌合体成分是不同染色体数目或倍性的细胞、组织或器官；或者是远缘杂种后代由于有丝分裂不稳定性而产生的混倍性组织，例如八倍体油菜抽生的四倍体分枝等。
4、X染色体失活，在XY染色体性别决定动物中由于雌性动物的部分细胞中成对的X染色体中的一条失活而出现的花斑嵌合体（见剂量补偿效应），这种嵌合体只限于雌性动物，例如三色猫等。
5、雌雄嵌合体，在XY染色体性别决定生物中，由于XX合子在卵分裂过程中X染色体丢失所产生的嵌合体。例如雌性果蝇的一个X染色体上有白眼基因w，另一个X染色体上有它的野生型等位基因W，W/w杂合子的复眼在一般情况下呈正常的栗色，如果由于卵裂产生的两个子细胞核中的一个丢失了带有W基因的X染色体，这样两个子细胞核发育成的果蝇身体半边的基因型是W/w，具有雌性果蝇的特征，腹部末端尖削，黑纹狭窄，前肢无性梳，复眼暗红色，而另一半边的基因型有O/w，体型具有雄性果蝇的特征，腹部末端圆钝，黑纹较宽，前肢具有一排称为性梳的粗短刚毛，复眼呈白色。
基因嵌合体
基因嵌合体主要包括：
1、胞质基因嵌合体（如常春藤、紫茉莉中由叶绿体基因突变或不规则分离产生的色素花斑嵌合体）。
2、核基因嵌合体（如小鼠皮毛色斑、飞燕草玫瑰红花斑上的紫色条纹嵌合体等），它们的产生都是核基因突变后在正常遗传背景上出现的变异组织的嵌合体。
异源嵌合体
多数异源嵌合体为人工构建，构建方法有嫁接、胚胎并合、移植等。少数异源嵌合体是天然的，例如蜜蜂属的雌雄嵌合体由一个二倍体受精卵（一般发育成为雌体）和一个未受精的单倍体极核（一般发育成为雄体）并合后发育而成，桑蚕中的雌雄嵌合体则是由一个受精卵和一个受精的极体并合后发育而成。
整体嫁接：维管植物中取得异源嵌合体的常用方法。一般将接穗和砧木的愈合部位横截为二，在断面上形成的愈伤组织常能分化并长出新芽。凡是具有嫁接双方特征的新枝都是嵌合体。如果外层组织原层来自嫁接一方，其余原层属于嫁接另一方则发育为周缘嵌合体；如果全部组织原层有一个区段为一方，其余的为另一方便发育为扇形嵌合体；如果某一层的一部分为一方，其余为另一方，或是双方组织在构成组织原层时相互镶嵌，便发育为周缘区段嵌合体，如果双方组织在空间位置上呈不规则分布便成为花斑嵌合体。
组织并合：1972年P.S.卡尔森等将栽培烟草和杂种双倍体烟草的髓组织紧贴培养，挑选有双方特征的嵌合体组织块继代培养，可使之分化成为嵌合体小植株。将不同基因型的愈伤组织块紧贴培养，或以酶处理使双方愈伤组织细胞解离后相互混合，再行培养后也能得到类似结果。
胚胎并合：1967年美国学者B.明茨从纯系黑鼠和纯系白鼠的输卵管中分别取出8细胞期到桑椹期的胚胎，在试管内用蛋白酶去除透明带，使两个幼胚紧密接触并融为一体，在体外继续培养到胚泡阶段，然后移植到经孕激素处理的母鼠子宫内，所获得的皮毛黑白混生的嵌合体小鼠称为异表型嵌合体。
移植：用射线照射使受体哺乳纲失去免疫特异性，然后将具有正常活力的另一基因型的供体骨髓细胞植入受体的骨髓中，受体内两种基因型的浆细胞有时能够长期存活而构成浆细胞嵌合体。
鉴定嵌合体标准
嵌合体主要通过外观观察、生化或分子检测等手段以确定后代是否为嵌合体。
在细胞遗传诊断中，确定一个个体为嵌合体的根本准则，是标本中观察到的部分非整倍体细胞不是由随机丢失（亚二倍体）或获得（超二倍体）所致，而是一种体内的真实反映。通过带型的鉴定很易明确多余或丢失的染色体是否能在不同细胞中得到证实。例如，在一个个体的标本中，如果除了2n=46(性染色体为XY)的细胞外，还有少数2n=47的细胞，经带型分析，2n=47的细胞中有的多了1个第7号染色体，而另一些则多了1个第18或第10或第12号染色体，就可以判断言出是由于制片过程随机地获得了个别染色体的缘故，从而排除了嵌合体的可能性。相反地，除了2n=46（性染色体为XX）的细胞外，经显带核型分析在几个2n=45的细胞中都是丢失同一个染色体（例如X染色体），那就说明该个体内确实还有另一种细胞系（45，X）存在，所以是46，XX/45，X嵌合体。如若能在该个体的另一种组织（如皮肤或骨髓）中也发现有上述二种细胞系，那就更证实了以上结论。
应用
植物
嵌合体在果树园艺中有很高的经济价值。例如日本土桥红蜜柑是扇形嵌合体，在红色果皮上镶嵌有艳丽的黄色条纹。许多名贵的花卉也是嵌合体。嵌合体一般不能通过有性生殖保种，但可以采用组织培养方法保种和繁殖
动物
可应用于以下几个主要方面：发育生物学领域、生理机能研究、产业上利用。
发育生物学领域：
1、卵裂球的分化能力（细胞排序和分化）研究。细胞分化是发育生物学的核心问题。嵌合技术可将不同时期、不同来源、基因型不同的胚胎细胞通过注人和聚合组装在同一个体中，根居它们在组织和器官中的存在率或存在与否可以分析出该卵裂球的分化能力和参与胚胎、个体发的程度、各细胞间的遗传信息与发育的关系以及分化的方向等。
2、性别分化研究。可利用嵌合体分析与性别分化有关、参与性腺或性细胞分化的细胞及其周控机制。正常的胚胎的性比为1XX:1XY，将这些胚胎进行聚合并发育为个体时，性别组成为XX/XX、XX/XY和XY/XY，所以嵌合体个体的性比应当是1:2:1。（1）进行X染色体失活规律及其作用研究。将X染色体没有失活的细胞与胚胎细胞组合成合胚胎，通过追踪XX活化胚胎的发育过程，就有可能查明性腺的分化及其作用。（2）性腺功能不全基因作用研究。通过培育由缺乏雄激素的雄性细胞（Tmm/Y）或其他性泉功能不全细胞，与正常雄性胚胎细胞所组成的嵌合体个体，分析睾丸分化与精子形成的关系，优有可能查明雄激素在性别分化中的作用以及异性双胎不育母犊的发生机制、预防方法等。（3）基因表达机制研究。将基因型明显不同的2组或3组（依需要而定）分裂球相聚合，以各分裂球（细胞）中特异性抗血清或脱氧核糖核酸克隆探针为标记，通过分析发育过程中这些细胞的排字与相互间分化能力的关系，可查明各细胞间的遗传信息与发育的关系以及在分化后的组织、器官中的位置。（4）挽救单亲纯合致死胚胎研究。哺乳动物一种常见的胚胎致死是由于孤雌生殖造成的，即所有的染色体都来自于单亲。这种胚胎如果与正常双亲的胚胎嵌合，可以得到挽救，并能正常发育，具备生殖能力。
生理机能研究：
1、免疫机制研究。通过分析血液嵌合的免疫细胞嵌合体个体中的免疫应答，查明正常个体的防御机制。由聚合胚胎获得的嵌合体小鼠以及由放射线诱导的骨髓嵌合体小鼠相当稳定，所以可以长期利用这些嵌合体小鼠开展这项研究。
2、遗传病研究。治疗人类的遗传病时可以首先建立人类的遗传病动物模型，通过对动物模型进行治疗研究获得有效的治疗方法。例如，人的三体21（唐氏综合征）的动物模型、神经管不全动物模型、白血病动物模型等均已利用嵌合体技术获得。另外，也可以利用基因导人或转染的方法将遗传病基因转入胚胎干细胞，再通过制备嵌合体培育遗传病动物模型，以寻求治疗方法。
产业上利用：
通过嵌合体技术可以获得常规方法无法培育出来的杂种动物，尤其是在自然条件下绝不会产生的种间杂种。为此用嵌合体技术可生产有极高适应能力和商品价值的种间杂种。
1、种间嵌合体。可以利用种间嵌合体杂种对繁殖障碍与种或属间进化的关系进行研究。嵌合体技术可作为家畜或野生动物，特别是濒临灭绝的动物的有效繁殖方法。利用嵌合体技术能够获得通过交配或人工授精不能培育出的杂种。另外，还可以用来阐明种间杂种不育原因、分析杂种发生率低的因素等，对遗传上的不适合性进行研究。
2、种间移植（分析胎儿-母体的相互关系）。进行种间动物间的胚胎移植，如将濒危动物胚胎移入家畜体内。此方法如可行，可望在实际应用中不断扩大珍稀动物数量。
3、毛皮动物嵌合体。通过嵌合体技术获得常规法无法得到的毛色和斑纹的毛皮类型，具有极高的商品价值。
4、生产转基因动物。通过将目的基因转入ES细胞，然后将ES细胞注入囊胚腔生产转基因动物。
5、生产移植器官。通过将胚胎细胞注入囊胚腔并嵌合，将来发育成某种特定器官，如能克服免疫排斥反应，有望用于器官移植。
嵌合体制作的局限性
1、种间限制：异种嵌合体个体的诞生，有力地证实了不同种动物间胚胎细胞是可以融合，形成杂交细胞，并无限制地生长下去的。但是，在实验中不同种间的胚胎聚合形成嵌合体胚胎后，一种胚胎细胞（供体）在另一种胚胎内的存活、分化和增殖会受到极大的限制，这主要来自以下三个方面的因素：一是受体胚胎细胞对供体细胞的排斥；二是两种胚胎细胞在分化、发育和增值方面的不协调性；三是受体子宫对嵌合胚胎内异种细胞的排斥。这些因素致使试验中出现频率较高的死胎、发育停滞或流产现象。
2、细胞分化程度：在种内动物（如小鼠）嵌合体制备过程中发现，不管是两种胚胎还是多种胚胎制成的嵌合胚胎，细胞间均能协调地生长发育，而不发生免疫排斥现象。但是，无论是进行供体-供体、供体-受体动物间，还是进行嵌合体-供体、嵌合体-受体动物间的组织或器官移植，均会发生强烈的免疫排斥反应。
3、胚胎干细胞和畸胎瘤细胞：干细胞和瘤细胞由于它们所处的位置不同，或制作嵌合体的方法不同，其发育方向也不同。自囊胚培育出的胚胎干细胞（ES），只有用注射法注射到囊胚腔或卵周间隙后，形成的嵌合体胚胎才能参与宿主内细胞团的发育，广泛地分化成各种组织或器官，并能产生有功能的生殖细胞。而ES细胞如果单独在体外培养，几乎不能再形成囊胚。畸胎瘤细胞随着自身发育，可分化为许多种不规则排列的组织。这些组织和细胞在体外培养中可以迅速生长，但最终往往分化成几种不同的终末细胞。而当把这些畸胎瘤细胞注射到囊胚腔内时，他们就会整合到内细胞团里并参与正常组织的形成，好像是迷路的细胞又回到了正常的分化途径上，但最后形成的嵌合体很少能产生配子。在制作嵌合体时，不论是畸胎瘤细胞还是胚胎干细胞，最好采用囊胚腔内注射法，因为这两种细胞的表面已发生了特征性变化，易被受体胚胎细胞排斥，故很难用聚合法形成嵌合体。
嵌合体研究的意义
哺乳动物嵌合体在发育生物学、细胞生理学和细胞遗传学的研究中具有重要作用，而且还可用于免疫反应或作疾病模型动物，开展以治疗遗传疾病为目的的研究。同时，在创造出自然条件下完全不能发育的异种间杂种等方面，嵌合体也是极为有效的手段。此外，对水貂、狐属、绒鼠、卡拉库尔羊等珍贵的毛皮动物或家畜，可利用嵌合体技术获得新的毛皮花色类型，以提高毛皮产品的商品价值。
参考资料
原来你是这样的“嵌合体”.人民网.2024-07-31
从克隆猴到嵌合猴，灵长类模型还有多远.新华网.2024-07-30
嵌合体.术语在线.2024-08-09
生物嵌合体：身体中另一个“他”.中国科普网.2024-08-06