奥马珠单抗
奥马珠单抗（Omalizumab），商品名为Xolair、茁乐，是一种基因重组人源化IgG单克隆抗体，能选择性地与人免疫球蛋白E结合，抑制IgE与高亲和力的IgE受体（FcεRI）在肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的结合，从而减少过敏性介质的释放。常见剂型为注射剂，可用于治疗成人、6岁及以上儿童的中重度持续性哮喘、18岁及以上人群慢性鼻窦炎伴鼻息肉、1岁及以上人群的IgE介导的食物过敏反应、12岁及以上人群慢性自发性荨麻疹。
奥马珠单抗注射剂严重的不良反应可见恶性肿瘤和过敏反应、皮炎、瘙痒；注射部位反应、损伤、发热、发红、烧灼感；还可发生头晕、耳痛、关节痛、病毒感染等。
奥马珠单抗是由美国Genentech、诺华集团和美国Tanox公司共同开发，2003年6月20日经美国食品药品监督管理局批准在美国上市，2017年，奥马珠单抗在中国批准上市，且已纳入中国《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2023年)》，2018年EAACI（欧洲变态反应和临床免疫学会）/GA2LEN（全球变态反应和欧洲哮喘协作组）/EDF（欧洲皮肤病学论坛）/WAO（世界变态反应组织）指南也已经将奥马珠单抗列为慢性荨麻疹的三线治疗药物。
医学用途
适应证
1、用于治疗成人、6岁及以上儿童的中重度持续性哮喘。对气喘性致敏原呈皮肤阳性反应，吸入性皮质激素不能控制这些中、重度持续性哮喘症状时，该品能减少这些患者哮喘加重的发生率。
4、1岁及以上人群的IgE介导的食物过敏反应。
5、适用于12岁及以上人群慢性自发性荨麻疹（CSU，以前称为慢性特发性荨麻疹（CIU），不明原因的慢性荨麻疹）。
用法与用量
过敏性哮喘：中、重度病例可静脉给予该品2.5μg/kg或5.8μg/kg（按血清IgE的ng/ml计），同时口服和（或）吸入皮质激素。其中，第1、第2、第4天给予半量，继后每2周给予全量1次，共20周；对于气喘性致敏原呈皮肤阳性反应，而吸入性皮质激素又不能控制这些具有中、重度持续性哮喘症状的患者，推荐皮下给予一次150~375mg，每2~4周1次。
过敏性鼻炎：①常年性鼻炎：皮下给予16μg/kg（按血清IgE的U/ml计），每4周皮下注射1~2次。②季节性鼻炎：皮下给予150~300mg，每3~4周1次，用药次数依据血清总IgE而定(IgE水平\u003e150U/ml时，每3周1次；IgE水平为30~150U/ml时，每4周1次)。
IgE介导的食物过敏反应：75mg至600mg皮下注射，每2或4周一次。通过治疗开始前测量的血清总IgE水平（IU/mL）和体重（kg）确定剂量（mg）和给药频率。
慢性自发性荨麻疹：150或300mg皮下注射，每4周一次。剂量不依赖于血清IgE水平或体重。
制剂与规格
预灌封注射液：75mg:0.5ml、150mg:1ml、300mg:2ml；
冻干粉针剂：150mg。
药理机制
该品是将中国仓鼠卵巢细胞组织混悬液在含有庆大霉素的培养基里培养而得到的基因重组人源化IgG单克隆抗体，能选择性地与人免疫球蛋白E结合，抑制IgE与高亲和力的IgE受体（FcεRI）在肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的结合，从而减少过敏性介质的释放。在特异反应性患者中还能减少FcεRI的数量。该品的作用有以下特点：
1、与游离IgE结合，不与IgG和IgA结合；
2、阻断IgE与其高亲和力受体结合；
3、不与结合在肥大细胞或嗜碱粒细胞上的IgE结合；
4、抑制产IgE培养细胞合成IgE。
药代动力学
该品静脉给药后1~2h，血浆IgE开始下降，单次或多次静脉给药，血浆IgG显著抑制的持续时间均为2~4周。静脉给予2mg/kg负荷剂量后，在第7、第14、第28、第56和第70天给予5次1mg/kg，2周内均达到Css（平均血药浓度）（\u003e300000ng/ml），皮下给药7~8天可达Cmax（最大血药浓度），如在第1、第7和第14天给予0.15mg/kg，每2周给予相同剂量的治疗方案，达Cmax的时间也出现在2周内（Css约为2000ng/ml）。皮下给药后Vd（表观分布容积）为78ml/kg，生物利用度为62%。能否进入乳汁尚不清楚。总CL为2.4ml/kg，消除t1/2为20~26天。
风险与禁忌
不良反应
1.严重的不良反应可见恶性肿瘤和过敏反应、皮炎、瘙痒。
2.注射部位反应、损伤、发热、发红、烧灼感、刺激感、蜂窝形成、疼痛、发炎、硬结，多在用药后1h发生，一般持续8h。
3.还可发生头晕、耳痛、关节痛、腿痛、腰痛、病毒感染、上呼吸道感染、鼻窦炎和咽炎。
特殊人群用药
1.尽管妊娠期安全等级为B，但因该品可引起较重的不良反应，不推荐妊娠期妇女使用该品。
2.\u003c12岁儿童的用药安全性和有效性尚未确定。
3.哺乳期妇女使用时，应暂停哺乳。
禁忌与慎用
1.对该品或其他抗体制剂过敏者。
3.肝、肾功能不全患者慎用。
药物相互作用
尚未对奥马珠单抗进行正式的药物相互作用研究。在哮喘、CRSwNP（慢性鼻旁窦炎伴鼻息肉）和IgE介导的食物过敏患者中，尚未评估同时使用XOLAIR和变应原免疫疗法。在CSU患者中，尚未研究XOLAIR与免疫抑制疗法联合使用。
风险提示
2009年7月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，宣布正在对奥马珠单抗的一项中期研究结果进行安全性评估。该项研究提示，与对照组相比，奥马珠单抗可能增加心血管和脑血管不良事件的风险。
奥马珠单抗经批准用于中重度持续性哮喘的成年患者和青少年（12岁或以上）患者，这些患者的气源性致敏原检测为阳性，且无法通过吸入性糖皮质激素控制病情。此项名为“中重度哮喘患者的临床疗效和长期安全性评价”(EXCELS)的研究是一项针对近5000名接受奥马珠单抗治疗的患者的观察性研究，对照组大约纳入了2500名未接受奥马珠单抗治疗的患者。其主要目的是为了评估五年中使用奥马珠单抗治疗的长期安全性。受试者为12岁及以上的中重度持续性哮喘发作且气源性致敏原检测为阳性的患者。
根据奥马珠单抗制药商基因泰克（Genentech）公司所提交的中期数据显示，与对照组相比，奥马珠单抗治疗组患者出现冠状动脉粥样硬化性心脏病、心律失常、心肌病、心力衰竭、动脉性肺动脉高压、脑血管疾病、栓塞、血栓形成及静脉炎事件均有不同比例的增加。
美国食品药品监督管理局不建议对奥马珠单抗处方信息进行修改，也不建议患者目前停用此药。在EXCELS研究评估完成之前，医护人员和患者应了解处方信息中所描述的风险与效益，并及时从EXCELS研究中获知有关心脑血管不良事件风险的最新信息。
FDA有义务向公众发布正在进行的药品安全性评估的早期结果，但就这些数据还未得出任何结论。FDA将与基因泰克公司合作以获取进一步的资料，并将继续审查这些中期结果的有效性和局限性。FDA将在完成中期安全性数据分析后公布所有新的结果。
历史
1906年，Clemens von Pirquet首次提出“过敏”的概念。1966年，美籍日本科学家Ishizaka夫妇在豚草过敏患者血清中首次分离出γE球蛋白。1967年，瑞典科学家GunnarJohansson与HansBennich从骨髓瘤患者中发现了新型骨髓瘤蛋白(IgND)，其理化性质与Ishizaka夫妇发现的γE球蛋白十分相似。
1968年，世界卫生组织（WHO）将这种抗体正式命名为IgE。1989年，Hans Bennich与Gunnar Johansson发现了IgE高亲和力受体（FceRI）的结构。
临床数据
成人和\u003e12岁儿童的哮喘
通过三种随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验。入选患者年龄12~76岁，中度至重度持续性哮喘至少1年，且皮肤试验反应为常年阳性气源性致敏原。在所有试验中，奥马珠单抗的剂量均基于体重和基线血清总IgE浓度。该试验要求所有患者的基线IgE在30~700IU/ml之间，体重不超过150kg。给予至少0.016mg/kg/IU(IgE/mL)的奥马珠单抗或匹配每4周期间的安慰剂剂量。每4周奥马珠单抗的最大剂量为750毫克。
在所有三项试验中，哮喘发作均定义为需要的哮喘恶化全身性皮质类固醇治疗或基线ICS剂量加倍。大多数发作在门诊进行管理，患者接受了药物治疗系统性的类固醇。两组的住院率无显著差异，接受安慰剂治疗的患者总体住院率较低。在发生急性加重的患者，其急性加重严重程度的分布为治疗组之间相似。
慢性鼻窦炎伴鼻息肉
18岁及以上成人患者通过2项随机、多中心、双盲、安慰剂对照临床试验评估奥马珠单抗的安全性和有效性，患者每2或4周接受一次奥马珠单抗或安慰剂，治疗24周，随后4周随访期。所有患者均接受背景鼻用莫米松治疗包括治疗期和5周导入期。在随机分组前，患者是否要求有鼻息肉评分确定的双侧息肉证据(NPS)≥5，每个鼻孔NPS≥2。此外，还要求患者每周进行平均鼻部检查，在这两项试验中，与接受安慰剂的患者相比，接受奥马珠单抗治疗的患者在第24周的NPS和每周平均NCS中较基线有统计学意义的改善。
IgE介导的食物过敏
奥马珠单抗的安全性和有效性在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的食物过敏试验中进行了评估，该试验纳入了168名对花生和至少两种其他食物过敏的1岁至56岁以下的成人患者和儿童患者，这些患者对花生和至少两种其他食物过敏，包括牛奶、鸡蛋、小麦、腰果、榛子、或核桃（即研究过的食物）。试验招募了出现剂量限制症状（例如，中度至重度皮肤、呼吸道或胃肠道症状）的患者，在筛选双盲安慰剂对照食物挑战（DBPCFC）期间，对其他两种食物（牛奶、鸡蛋、小麦、腰果、榛子或核桃）分别服用单剂量≤100毫克花生蛋白和≤300毫克蛋白质。有严重过敏反应（定义为神经功能受损或需要插管）病史的患者被排除在研究之外。患者被随机分配2：1接受皮下剂量的奥马珠单抗或安慰剂，该剂量基于治疗开始前测量的血清总IgE水平（IU/mL），并持续16至20周。经过16至20周的治疗，每位患者都完成了由安慰剂和他们研究的3种食物中的每一种组成的DBPCFC，结果显示奥马珠单抗治疗的缓解率(68%)高于安慰剂(5%)。
慢性自发性荨麻疹
奥马珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的安全性和有效性，在两项安慰剂对照的多剂量临床试验中进行了评估，持续时间为24周和12周。患者每4周接受奥马珠单抗75mg、150mg或300mg或安慰剂皮下注射，此外还接受24或12周的H1抗组胺药治疗基线水平，然后是16周的清除观察期。共纳入640例患者（165例男性，475例女性）进行疗效分析。大多数患者为白人（84%），中位年龄为42岁（范围12-72岁）。
在CSU试验1和2中，接受奥马珠单抗150mg或300mg的患者在第12周时每周瘙痒严重程度评分和每周荨麻疹计数评分相对于基线的下降幅度大于安慰剂。显示了CSU试验1的代表性结果；在CSU试验2中观察到类似的结果。
使用情况
奥马珠单抗是由美国Genentech、诺华集团和美国Tanox公司共同开发，主要用于对常规哮喘治疗效果不佳的中重度哮喘，尤其对于肺功能降低的患者，对使用大剂量糖皮质激素和近期哮喘发作者的疗效更明显，2003年6月20日经美国食品药品监督管理局批准在美国上市，在欧洲，奥马珠单抗获准作为附加疗法用于改善严重持续性变应性哮喘患者的哮喘控制。2017年，奥马珠单抗在中国批准上市。2018年EAACI/GA2LEN/EDF/WAO指南已经将奥马珠单抗列为慢性荨麻疹的三线治疗药物，2018年9月，FDA批准了该药物的新型预充式注射器配方。2022年4月14日，奥马珠单抗获得中国国家药品监督管理局批准，用于治疗“采用H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人和青少年（12岁及以上）慢性自发性荨麻疹患者”。
化学信息
CAS号：242138-07-4
ATC号：R03DX05
分子结构：奥马珠单抗由两条450-或451个氨基酸残基组成的重链和两个218个氢基酸残基组成的轻链构成。两条重链都含有连接在蛋白骨架的Asn301低聚糖链。
分子量:约为150,000道尔顿。
贮藏：遮光，2~8℃保存。运输途中应在30℃以下。
专利信息
开发靶向IgE抗体的主意最初是由一个位于休斯顿的小型生物制药公司Tanox提出的。Tanox为其申请了相关专利，随后还对该抗体进行了人源化(TNX-901)，最终与Ciba-Geigy携手共同开发抗IgE抗体。然而，在与Tanox接洽后不久，Genentech就启动了一个类似的治疗哮喘的抗IgE抗体的项目，即为后来的奥马珠单抗。Tanox认为Genentech侵犯了其商业秘密，在与Genentech协商无果后，Tanox提起诉讼。这时候，Tanox递交的专利申请也陆续在美国获得了授权。在长达三年的纠纷之后，Genentech和Tanox达成了庭外和解。约定对各自拥有的专利进行交叉许可，并由Genentech、Novartis和Tanox三方共同对Genentech现有的抗IgE单抗进行开发、制造和商业化，上市后的奥马珠单抗由Novartis进行生产。注射用奥马珠单抗的活性成分专利在中国和美国分别于2016年和2018年到期。专利到期后，多家企业开始申请按照生物类似药路径进行研发，以期开发出与原研药相似的生物制品。在中国，已有企业成功开发出奥马珠单抗的生物类似药并获批上市。例如，迈博药业的注射用奥马珠单抗α（CMAB007）于2023年5月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，成为中国首个获批的奥马珠单抗生物类似药。此外，石药集团巨石生物的注射用奥马珠单抗上市申请也已获受理，显示中国在该领域的研发活跃。
参考资料
进口药品 ——“国药准字SJ20220016”基本信息.nmpa.2024-06-12
XOLAIR.Novartis Pharmaceuticals Corporation.2024-06-12
奥马珠单抗.国家医疗保障局.2024-06-12
奥马珠单抗.nmpa.2024-06-12
XOLAIR.fda.2024-06-18
xolair.Novartis Pharmaceuticals Corporation.2024-06-12
奥马珠单抗.nmpa.2024-06-12
Omalizumab.pubchem.2024-06-12
诺华茁乐®（奥马珠单抗）慢性自发性荨麻疹适应症在华获批.NOVARTIS.2024-06-12
哮喘靶向重磅药Xolair：奥马珠单抗Omalizumab.TiPLab, IP Strategy & Management Consulting Company.2024-04-11
注射用奥马珠单抗生物类似药临床试验指导原则发布.中国食品药品网.2024-06-18
迈博药业注射用奥马珠单抗α获批上市.泰州医药高新区管委会.2024-04-11
石药集团(01093):注射用奥马珠单抗上市申请获国家药监局受理.新浪财经.2024-04-11