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幽门螺杆菌

幽门螺杆菌

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一类革兰染色阴性，呈螺旋形的微需氧细菌，形态呈螺旋形或弧形弯曲状，长2.5-4.0μm，宽0.5-1.0μm，一端有2-6根带鞘鞭毛，其主要致病物质是侵袭因子和毒素，包括鞭毛、细胞毒素相关蛋白A以及空泡毒素等，幽门螺杆菌基因组长度约1.6Mb，编码基因约1600个。幽门螺杆菌可分为Ⅰ型幽门螺杆菌和Ⅱ型幽门螺杆菌。

罗宾·沃伦和巴里·马歇尔成功分离培养出幽门螺杆菌，并证实幽门螺杆菌是慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡的主要病因，两位学者荣获2005年诺贝尔生理学或医学奖。幽门螺杆菌的感染者是目前唯一肯定的传染源，可通过人-人之间的口-口或粪-口途径传播，此外内镜污染也可导致幽门螺杆菌交叉感染。人群对幽门螺杆菌普遍易感。

幽门螺杆菌感染的临床表现多样，如痞满、消化性溃疡、胃癌等。微生物学检测方法主要包括直接镜检、细菌培养、快速脲酶试验、13C呼气实验和粪便抗原的检测等。治疗幽门螺杆菌感染的经典三联方案就是采用质子泵抑制剂加两种抗生素，同时还有四联疗法（铋剂+PPI+两种抗菌药）。预防免疫方面重点采取保护易感人群、控制传染源、切断传播途径等方式。世界范围内自然人群的感染率约为50%，在发展中国家一般为50%-80%，发达国家一般为25%-50%，中国平均约为60%。世界卫生组织已将幽门螺杆菌确定为Ⅰ类致癌因子。

命名

1983年澳大利亚珀斯（珀斯）医院的巴里·马歇尔Barry Marshall和罗宾·沃伦Rubin Warren以来信的形式在Lancet杂志上发表了题为“慢性活动性胃炎胃上皮未经鉴定弯曲状杆菌”的文章，这一未经鉴定的弯曲状杆菌（unidentified curved bacilli）先后被命名为“弯曲杆菌样细菌”（campylobacter-like organism）和幽门弯曲杆菌（Campylobacter pylori），直至1990 年才正式被命名为幽门螺杆菌。

历史

1979年澳大利亚珀斯皇家医院42岁的病理科医生罗宾·沃伦在一份胃黏膜活体标本中，意外地发现大量细菌黏附在胃黏膜上皮细胞，这一发现引起他的兴趣。1981年该院消化科的年轻医生巴里·马歇尔加入该菌的相关研究中，一年后他成功地从胃黏膜活检组织中分离培养出幽门螺杆菌，随后大量研究证实幽门螺杆菌是痞满、胃溃疡和十二指肠溃疡的主要病因，并与胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生密切相关，1994年世界卫生组织国际癌症研究机构将该菌列为一类致癌因子。为表彰巴里·马歇尔和罗宾·沃伦的重要发现和贡献，2005年10月3日瑞典卡罗林斯卡学院宣布，将2005年诺贝尔生理学或医学奖授予这两位学者。

分类

幽门螺杆菌的毒力差异因菌株亚型不同而不同，Ⅰ型幽门螺杆菌菌株含有CagA基因，表达空泡毒素A（vacuolating cytotoxin 抗原，Vac A）和细胞毒素相关蛋白A（cytotoxin associated protein antigen，CagA），为高毒力菌株，幽门螺杆菌产生的空泡毒素A（Vac A）和细胞毒素相关蛋白A（CagA）是两种主要外毒素，Vac A是一种相对分子质量为87x103的蛋白质，可导致胃黏膜上皮细胞产生空泡样病变，诱发人消化性溃疡；CagA基因编码相对分子质量为128x103的蛋白质，分子流行病学调查显示CagA+菌株感染人群明显增加了胃癌发生的危险性。Ⅱ型幽门螺杆菌为不产生细胞毒素菌株，即CagA和VacA阴性株，为低毒力菌株；因此Ⅰ型感染主张根除治疗，部分Ⅱ型感染者可暂不抗菌治疗，随访观察，分子分型同时也与菌株的耐药性相关。

病原学

形态结构

幽门螺杆菌的形态呈螺旋形或弧形弯曲状，长2.5-4.0μm，宽0.5-1.0μm，一端有2-6根带鞘鞭毛，运动活泼，革兰染色阴性。当运用抗生素治疗或胃黏膜发生病理性改变时，幽门螺杆菌可由螺杆状转变成圆球形，一般认为圆球形是活的非可培养状态的细菌。

生物学特征

幽门螺杆菌是一种微需氧菌，即在85%N2，10%CO2和5%O2的气体环境中生长良好，营养要求较高，在固体培养基中需要加入10%的脱纤维羊血，液体培养基需补充10%的小牛血清。该菌生长缓慢，在加入万古霉素、两性霉素B的选择培养基中原代培养通常需要3-5天，甚至更长时间才能形成针尖状半透明的小菌落。由于幽门螺杆菌含尿素酶，可以分解尿素产氨，因此该菌对酸的耐受力较一般的细菌强。该菌的尿素酶、过氧化氢酶和氧化酶均呈阳性反应，这三项试验是鉴定幽门螺杆菌的主要生化依据。传统的冷冻干燥方法不适宜幽门螺杆菌的保存，置-70℃或液氮中冷冻是常用的菌种保存方法。幽门螺杆菌在4℃水中至少可存活1年，但在室温空气中只能存活数小时。

分子生物学特点

幽门螺杆菌基因组长度约1.6Mb，编码基因约1600个。幽门螺杆菌基因组中很多基因在定植和致病过程中发挥重要作用。尿素酶基因簇（主要为ureA、ureB）编码尿素酶使其得以在短时间内耐受高酸性环境；flaA、flaB等编码鞭毛使其具备较强运动能力；babA、sabA、hopQ等编码黏附因子，在完成黏附定植及与宿主相互作用过程中发挥重要作用。vacA和cagA分别编码2种重要毒素，与致病密切相关。

免疫学特征

幽门螺杆菌感染者的血液、胃液以及唾液中可测出特异性IgG、lgA，感染早期血清中可测得IgM抗体，然而临床观察发现由宿主产生的局部体液免疫物质并不能将该菌从体内清除。幽门螺杆菌感染也可以刺激局部的免疫细胞释放多种细胞因子，如Th1细胞产生IFN-γ、IL-2和IL-12等，Th2型细胞产生IL-4、IL-5和IL-10等。一般而言，Th1型细胞因子与抗感染免疫产生有关，Th2型细胞因子产生意味着感染的进展，研究发现幽门螺杆菌感染以Th1细胞反应为主，而Th2细胞反应受抑制。而幽门螺杆菌在体内长期生存，并致慢性炎症与Treg细胞被激活从而抑制Thl细胞免疫应答的过度反应有关。

传播机制

传染源

一般认为幽门螺杆菌仅寄居于人类，感染者是目前唯一肯定的传染源。

传播途径

目前认为幽门螺杆菌主要通过人-人之间的口-口或粪-口途径传播，此外，内镜污染也可导致幽门螺杆菌交叉感染。

感染机制

黏附

幽门螺杆菌进入人体胃内后，首先黏附于胃黏膜黏液表层，其后通过螺旋状结构和鞭毛运动到达黏膜表面，经菌体表面特异性的黏附素等与胃黏膜上皮细胞紧密黏附。幽门螺杆菌分泌的黏素酶、磷脂酶，可溶解黏液，便于幽门螺杆菌穿透黏液层。此外，幽门螺杆菌产生的尿素酶能将尿素分解为氨和二氧化碳，可中和胃酸，在菌体周围形成保护层。

直接细胞病变

空泡毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白A（CagA）是幽门螺杆菌主要的毒力因子。VacA可诱导胃黏膜上皮细胞出现空泡样改变；而CagA可能在消化性溃疡和胃恶性病变中起重要作用。

免疫及炎症损伤

幽门螺杆菌感染可刺激中性粒细胞和巨噬细胞产生TNF-α、IL-1、IL-8、白三烯等炎性介质，促进胃黏膜的炎症损伤。幽门螺杆菌感染者细胞免疫应答下调，导致感染慢性化。幽门螺杆菌可产生超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，防止其受到机体免疫系统的杀伤。

胃肠激素和胃酸代谢紊乱

幽门螺杆菌感染者生长抑素释放减少，胃泌素增加，促进了胃酸分泌，胃蛋白酶活性增加，加重胃黏膜的破坏。

癌变

幽门螺杆菌感染破坏胃黏膜上皮细胞增殖和凋亡的平衡，导致萎缩性胃炎，并进一步发展为肠上皮化生、不典型增生和癌变。WHO已将幽门螺杆菌列为第一类生物致癌因子。

易感与高危人群

人群对幽门螺杆菌普遍易感。

潜伏期

幽门螺杆菌感染一般具有慢性、持续性特征，并通过与宿主因素、环境因素交互作用引发相关疾病。

临床表现

幽门螺杆菌感染的临床表现取决于其所致疾病。一般幽门螺杆菌感染后大多无任何症状，新近感染者可出现急性胃炎，约30%的感染者发展为慢性胃炎，10%-20%感染者发展为消化性溃疡，少数可发展为胃癌和MALT淋巴瘤。慢性胃炎患者可表现为上腹疼痛、饱胀、不适、反酸、嗳气、晨起恶心等消化道症状。消化性溃疡患者可出现慢性、节律性上腹痛，周期性发作。

幽门螺杆菌感染还与功能性消化不良、Barrett食管、胃食管反流、淋巴细胞性胃炎、增生性息肉、不明原因的缺铁性贫血、特发性血小板性紫癜等疾病密切相关。另有研究表明幽门螺杆菌感染是冠状动脉粥样硬化性心脏病、儿童生长发育迟缓等肠外疾病的高危因素。

诊断检查

诊断

符合下列任何一项者为幽门螺杆菌现症感染：1.胃黏膜组织快速尿素酶实验（RUT）、组织切片染色或幽门螺杆菌培养三项中任一项阳性；2.尿素呼气试验（UBT）中13C-UBT或14C-UBT试验阳性；3.单克隆抗体法幽门螺杆菌抗原（HpSA）检测阳性。4.从未治疗者，血清幽门螺杆菌抗体检测阳性。

实验室及辅助检杳

侵入性方法

快速尿素酶实验（RUT）

胃镜活检胃黏膜组织置于含尿素的试剂中，如该组织有幽门螺杆菌，其产生的尿素酶水解尿素生成氨和二氧化碳，氨引起pH值升高，使指示剂变色，即为阳性反应;如试剂不变色，即为阴性反应,表示无幽门螺杆菌感染。该法具有简便、快速、准确等特点，敏感性80%-95%，特异性95%-100%，是临床常用的方法之一，接受胃镜检查时可常规行RUT。建议胃窦和胃体两处同时取材送检，以提高敏感性。

直接涂片活检

胃黏膜组织，置于玻片上涂抹，行革兰染色，镜下若见到红色S型杆菌，即为幽门螺杆菌。该法简单方便，但在菌量少时易漏诊，主要用于快速诊断。

组织学检查活检

胃黏膜组织固定液固定，可选用Warthin-Starry银染色、改良Giemsa染色、HE染色、免疫组化、荧光原位杂交等方法染色。该法敏感性和特异性均可达98%左右，但耗时、烦琐。

细菌培养

胃黏膜组织置于生理盐水或20%葡萄糖水中，尽快送检。常用的培养基有脑心浸琼脂、哥伦比亚琼脂。该法耗时耗力，但可进一步行药敏试验，并可收集菌株用于科学研究。

分子生物学检测

取胃黏膜活检组织等标本，提取脱氧核糖核酸，进行PCR扩增和凝胶电泳鉴定。该法敏感性高达98%，特异性为95%左右，可进行幽门螺杆菌分型和耐药基因突变的检测，费用较高，主要用于科研，亦可用于临床诊断。

非侵入性方法

尿素呼气试验（UBT）

原理为幽门螺杆菌的脲酶能分解带核素的尿素而产生带标记的二氧化碳，检测受试者呼出气体中否存在带标记二氧化碳即可诊断是否存在幽门螺杆菌感染。该法包括13C-UBT和14C-UBT，后者可造成放射性污染，不适用于小孩和孕妇。该法具有快速和无痛苦等优点，敏感性和特异性均在98%左右，已广泛运用于幽门螺杆菌感染的诊断和疗效评估。

血清抗体检测

幽门螺杆菌感染后可诱导机体产生相应的抗体，如抗幽门螺杆菌特异性抗体。使用纯化尿素酶、全菌超声粉碎物作为抗原，用ELISA测抗幽门螺杆菌（Hp-lgG）抗体。幽门螺杆菌根除后抗体仍可维持较长时间，因此阳性表示既往或现症感染。该法简便易行、费用低，敏感性可达98%，特异性约为88%，多用于流行病学调査。

粪便幽门螺杆菌抗原（HpSA）检测

留取患者粪便标本，用ELISA检测幽门螺杆菌抗原。本法具有快速、简单、方便等优点，敏感性和特异性为90%左右，阳性反应活动性感染，适用于幽门螺杆菌感染的筛査。

干预治疗

经典三联方案

该方案为质子泵抑制剂（PPI）或铋剂加两种抗生素组成三联治疗方案。抗生素可根据当地幽门螺杆菌耐药情况合理选择。疗程1-2周。

抗生素耐药显著影响根除率。中国推荐用于治疗的6种抗菌药物，甲硝唑的耐药率高达60%-70%，克拉霉素为20%-38%，而阿莫西林、喃唑和四环素的耐药率相对较低（1%-5%）。因此既往推荐的标准三联疗法（PPU克拉霉素4-阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑），根除率已明显降低。

四联疗法

目前推荐铋剂+PPI+两种抗菌药物组成的四联疗法，抗菌药物组成方案有4种；①阿莫西林+克拉霉素；②阿莫阿林+左氧氟沙星；③阿莫西林+喃唑酮；④四环素+甲硝唑或呋喃唑酮。抗菌药物餐后即服，剂量为阿莫西林lg/次，2次/日；克拉霉素500mg/次，2次/日；左氧沙星500mg/次，1次/日或200mg/次，2次/日；呋喃唑酮l00mg/次，2次/日；四环素750mg/次，2次/日；甲硝唑400mg/次，2-3次/日。PPI及铋剂均为每日2次，餐后半小时服，可选药物有奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑以及枸橼酸铋钾等。四联方案的疗程为10日或14日。

初次治疗失败，可在剩余的方案另选一种进行补救治疗。青霉素过敏者可选择不含阿莫西林的方案，或选用克拉霉素+左氧氟沙星（或呋喃唑酮、甲硝唑）。

对铋剂有禁忌者或证实幽门螺杆菌耐药率仍较低的地区，也可选用非铋剂方案，包括三联方案、序贯疗法或伴同疗法。

预防免疫

保护易感人群

避免群集性感染幽门螺杆菌

幽门螺杆菌的感染具有家庭聚集的倾向。饮用受污染的水，感染幽门螺杆菌的人与家人的密切接触、共餐，幼儿园、学校里的儿童、学生之间的接触及吃路边摊位的不洁食品等行为习惯，均可以引起幽门螺杆菌的传播。避免家人间相互夹菜、餐具器皿需定期消毒并定期淘汰、更换，可减少幽门螺杆菌在家庭内相互传播。

幽门螺杆菌疫苗

幽门螺杆菌疫苗尚处于研发中。幽门螺杆菌胃炎作为一种感染性疾病，理想的防治措施应该是应用幽门螺杆菌疫苗。20世纪90年代起，科学家们就致力于研发针对幽门螺杆菌的新型冠状病毒疫苗。动物实验中，幽门螺杆菌疫苗预防幽门螺杆菌感染可以取得预防性和治疗性的成效。

健康教育

由于人群对幽门螺杆菌普遍易感，因此应该积极开展预防幽门螺杆菌感染的健康教育。通过宣教等形式，让社区人群更多地接受到健康教育，养成良好卫生习惯。

控制传染源

幽门螺杆菌感染者是最主要的传染源，对家庭和社会而言，幽门螺杆菌感染者都具有潜在的传染风险。减少传染源，无疑有利于幽门螺杆菌感染的预防。因此，幽门螺杆菌阳性者都应该接受根除治疗，这将有助于减少传染源。

切断传播途径

幽门螺杆菌的主要传播途径有粪-口、口-口、密切接触和动物源性等。切断传播途径可从水源性传播和医源性传播方面入手。

水源性传播

幽门螺杆菌在自来水中存活4〜10天，在河水中存活长达3年。因此，预防幽门螺杆菌的重点之一，就是注意饮水卫生。Salih等学者报道，近年来发展中国家这方面意识增强，推荐饮用开水，幽门螺杆菌感染率有下降趋势。

医源性传播

经污染的内镜引起的幽门螺杆菌医院感染已有报道。在检查幽门螺杆菌感染阳性患者后，用PCR法可发现61%的胃镜表面和管道受幽门螺杆菌污染，活检钳污染更严重。加强医院内镜、活检钳等消毒管理有益于控制幽门螺杆菌在医院内传播。

流行病学

世界范围内自然人群的感染率约为50%，但感染率在不同国家和地区的人群、不同种族之间有较大差异。幽门螺杆菌感染率在发展中国家一般为50%-80%，发达国家一般为25%-50%，中国平均约为60%。贫穷、卫生条件差、居住拥挤等为幽门螺杆菌感染高危因素。胃镜室医务人员幽门螺杆菌感染率高于普通人群。随着年龄增长幽门螺杆菌感染率增高。

疫苗研究

全菌疫苗

幽门螺杆菌全菌抗原可通过超声破碎或甲醛水溶液灭活菌体获得，用全菌灭活疫苗免疫小鼠可以引起高效的局部黏膜反应，降低幽门螺杆菌在胃内定殖的数量。虽然全菌灭活疫苗能引起黏膜免疫和体液免疫，但是因其抗原成分复杂，容易导致自体免疫性疾病，从而限制了其临床应用。

亚单位疫苗

亚单位疫苗由于其结构简单、成分清楚、安全性好和便于工业化大量生产而成为各种疫苗的研究重点，目前研究热点主要集中在以下抗原：脲酶、粘附素、中性粒细胞激活蛋白、空泡毒素、细胞毒素相关蛋白、过氧化氢酶、外膜蛋白(、脂多糖、热休克蛋白、血型抗原结合蛋白等。

参考资料

带你了解幽门螺杆菌感染.今日头条.2023-06-15

《中国幽门螺杆菌感染防控》白皮书.中国疾病预防控制中心传染病预防控制所.2023-07-12

..2023-07-12

Barry J. Marshall.The Nobel Prize.2023-07-12

J. Robin Warren.The Nobel Prize.2023-07-12

命名

历史

分类

病原学