马来酸阿伐曲泊帕片
顺丁烯二酸阿伐曲泊帕片（Avatrombopag Maleate Tablets）是一种可口服的小分子促血小板生成素受体激动剂，用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝炎相关血小板减少症的成年患者，主要成份为马来酸阿伐曲泊帕。
2018年3月，上海复星医药产业发展有限公司获美国AkaRx关于马来酸阿伐曲泊帕片在中国大陆及香港特别行政区的独家销售代理权的许可。同年5月，AkaRx的阿伐曲泊帕片获得美国食品药品监督管理局上市批准。2019年4月，该药获得中国国家药品监督管理局授予优先审评资格。同年6月，该药用于肿瘤化疗引起的血小板减少症的Ⅲ期临床试验申请获得中国国家药品监督管理局批准。2020年4月，该药正式获得中国国家药品监督管理局批准。口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服5天；每片20mg。药物过量时，血小板计数可能会过度增加从而导致血栓形成或血栓栓塞并发症。
马来酸阿伐曲泊帕片的分子式为C29H34Cl2N6O3S2・C4H4O4，分子量为765.73，为淡黄色圆形双面凸起的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
医学用途
适应证
马来酸阿伐曲泊帕片适用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝炎相关血小板减少症的成年患者。慢性肝病患者不得通过服用该药来恢复正常的血小板计数。
用法与用量
1.马来酸阿伐曲泊帕片为口服给药，应与食物同服，每天一次、连续口服5天。
2.若出现漏服，应在发现时立即服药，并在次日按原计划时间服用下一剂。不得通过增加单次的剂量以弥补漏服的剂量。
3.在择期行有创性检查或手术前10至13天开始服用该药。根据患者的血小板计数选择推荐剂量。在慢性肝病患者的临床试验中仅对该药每天一次、持续5天的给药方案进行了研究。患者应完成全部5天治疗，并在末次给药后的5至8天内接受手术。
制剂与规格
马来酸阿伐曲泊帕片：20mg片剂。
药理机制
阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素（TPO）受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与TPO竞争结合TPO受体，在血小板生成上与TPO具有累加效应。
阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在5天的治疗疗程中，治疗开始后3至5天内观察到血小板计数增加，在10至13天后观察到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在35天后恢复至接近基线值。
毒理研究
遗传毒性
阿伐曲泊帕Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。
生殖毒性
生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性和雌性大鼠体内的暴露量（以AUC计）分别为人推荐剂量（60mg/天）下暴露量的22和114倍时，阿伐曲泊帕对生育力和早期胚胎发育未见影响。
在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg/天，在具有母体毒性的高剂量（以AUC计，相当于人体暴露量的190倍）下可见胎仔体重轻微下降。妊娠兔于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg/天，所有剂量组均可见自发流产，300和600mg/kg/天剂量组可见母体体重下降和摄食量减少，该试验低剂量100mg/kg/天下的暴露量为人推荐剂量（60mg/天）下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔无影响剂量分别为100mg/kg/天（以AUC计，相当于人体暴露量的53倍）和600mg/kg/天（以AUC计，相当于人体暴露量的35倍）。
在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每日给予阿伐曲泊帕5~600mg/kg，100、300、600mg/kg/天剂量下产生母体毒性，导致总窝丢失，幼仔体重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14~21天内死亡。在50mg/kg/天（以AUC计，该剂量下母体暴露量相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量约相当于3倍）剂量下未见明显母体毒性，但出生后第4天~21天的幼仔死亡率升高，且死亡持续于出生后第25天（以AUC计），此剂量下还可见胎仔体重增重下降和性成熟延迟，对子代的行为或生殖功能无影响。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可进入乳汁。
致癌性
在两年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予阿伐曲泊帕20、60、160mg/kg和20、50、160mg/kg。雌性大鼠在160mg/kg/天剂量下可见胃神经内分泌细胞（肠嗜铬细胞瘤样细胞）胃肿瘤（类癌综合征）发生率升高，该剂量下的暴露量（以AUC计）相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的117倍。胃类癌可能与毒性试验中所观察到的长期高胃泌素血症有关。通常认为啮齿动物中高胃泌素血症相关的胃类癌在人类中低风险或与人类相关性低。
幼龄动物毒性
在幼龄大鼠10周重复给药毒性试验中，幼龄大鼠经口给予阿伐曲泊帕20~300mg/kg/天，未见药物相关的死亡或异常临床症状；100、300mg/kg/天剂量下胃出现剂量依赖性的腺上皮变性、再生性增生和萎缩，100mg/kg/天剂量下雄性大鼠的暴露量（以AUC计）相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在300mg/kg/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加，该剂量下雌性动物的暴露量（以AUC计）相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的50倍。
药代动力学
在10mg（最低获批剂量的0.25倍）至80mg（最高获批剂量的1.3倍）之间单次给予阿伐曲泊帕后，呈现出与剂量成比例变化的药代动力学特征。健康受试者口服40mg该药后，峰浓度（Cmax）的几何平均值（%CV）为166（84%）ng/mL，AUC0-inf为4198（83%）ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝炎患者中，阿伐曲泊帕的药代动力学特征相似。
口服的中位达峰时间（Tmax）为5至6小时。
低脂膳食或高脂膳食不影响阿伐曲泊帕的AUC0-inf和Cmax。
与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了40%-60%。该药与低脂或高脂膳食同服时，与空腹状态相比，Tmax延迟了0至2小时（中位Tmax范围为5至8小时）。
阿伐曲泊帕的平均分布容积（%CV）为180L（25%）。阿伐曲泊帕与人血浆蛋白的结合度高于96%。
阿伐曲泊帕的平均血浆消除半衰期（%CV）约为19小时（19%）。阿伐曲泊帕清除率的平均值（%CV）估计为6.9L/hr（29%）。
阿伐曲泊帕主要通过细胞色素P450（CYP）2C9和CYP3A4代谢。
该药88%经粪便排泄，其中原型排泄占比34%。仅6%经尿液排泄。
年龄（18-86岁）、体重（39-175kg）、性别、种族[白人、非洲裔美国人和东亚人（即日本人、中国人和韩国人）]、任何级别的肝功能损害[Child-Turcotte-Pugh，CTPA、B和C级，或终末期肝病模型（MELD）评分4-23]和轻度至中度肾功能损害（CLcr≥30mL/min）对阿伐曲泊帕的药代动力学均无有临床意义的影响。
年龄（\u003c18岁）、重度肾功能损害（CLcr\u003c30mL/min，Cockcroft-Gault），以及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。
风险与禁忌
注意事项
阿伐曲泊帕是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂，TPO受体激动剂与慢性肝炎患者的血栓形成以及血栓栓塞并发症有关。在接受TPO受体激动剂治疗的慢性肝病患者中已有门静脉血栓形成的报道。在该药开展的ADAPT-1和ADAPT-2两项临床试验中，共有一名接受阿伐曲泊帕治疗的合并血小板减少症的慢性肝病患者（n=1/430）在治疗期间发生门静脉血栓形成事件。合并已知血栓栓塞危险因素的患者，包括遗传性血栓前期状态（凝血因子VLeiden突变，凝血酶原基因20210A突变，抗凝血酶缺乏，蛋白C缺乏或蛋白S缺乏），在接受阿伐曲泊帕治疗时会增加血栓形成的风险。
特殊人群用药
妊娠期妇女
截至2024年，妊娠期妇女用药的数据不足。根据动物生殖研究的结果，孕妇使用该药可能会对胎儿造成伤害。如妊娠期妇女经医生评估获益风险后，仍需使用该药治疗，则应充分告知该药对胎儿的潜在风险。
哺乳期妇女
截至2024年，尚未获得关于奶汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。根据动物实验推测，该药极有可能会出现在人乳汁中，并有可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，因此在该药治疗期间和最后一剂用药后至少2周内不推荐母乳喂养。
为最大限度地减少暴露，哺乳期妇女应在治疗期间和该药最后一剂后的两周内中断母乳喂养、吸出乳汁并丢弃。
儿童
截至2024年，尚未确立该药在儿童患者中的安全性和有效性。
老年人
截至2024年，该药临床研究未能纳入足够的65岁及以上人群，因此尚不能判断老年患者用药后的安全性和有效性是否与年轻患者相同。
药物相互作用
在健康受试者中给予单次20mg阿伐曲泊帕，和可能会合并使用的药物或者常用作药代动力学研究的探针药物，进行了药物相互作用研究。
阿伐曲泊帕的影响
在体外，阿伐曲泊帕对CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、cyp2c9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A无抑制作用，对CYP1A、CYP2B6、CYP2C和CYP3A无诱导作用，对CYP2C8和CYP2C9具有微弱诱导作用。
在体外，阿伐曲泊帕对有机阴离子转运蛋白（OAT）3和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）具有抑制作用，但对有机阴离子转运蛋白多肽（OATP）1B1和1B3、有机阳离子转运蛋白（OCT）2和OAT1无抑制作用。
转运蛋白的影响
阿伐曲泊帕是P-糖蛋白（P-gp）介导的转运底物。阿伐曲泊帕不是OATP1B1、OATP1B3、OCT2、OAT1和OAT3的底物。
药物过量
1.药物过量时，血小板计数可能会过度增加从而导致血栓形成或血栓栓塞并发症。应密切监测患者临床症状体征和血小板计数。根据诊疗常规处理血栓并发症。
2.截至2024年，马来酸阿伐曲泊帕片尚无已知解毒剂。
3.血液透析预计不会增加该药的消除，因为该药仅有约6%经肾脏排泄，并且该药与血浆蛋白高度结合。
历史
2018年3月，上海复星医药产业发展有限公司获美国AkaRx关于马来酸阿伐曲泊帕片在中国大陆及香港特别行政区的独家销售代理权的许可。同年5月，AkaRx的阿伐曲泊帕片（商品名称：Doptelet®）获得美国食品和药物管理局（美国食品药品监督管理局）上市批准，用于CLD相关血小板减少症的成年患者。
2019年4月，马来酸阿伐曲泊帕片获得中国国家药品监督管理局（NMPA）授予优先审评资格。此次获批是基于两项设计完全相同、全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组Ⅲ期研究（ADAPT-1，ADAPT-2）的研究结果。两项研究均表明，阿伐曲泊帕显著降低择期行诊断性操作或手术CLD相关血小板减少症的成年患者血小板输注或因出血进行抢救的患者比例。同年6月，阿伐曲泊帕用于肿瘤化疗引起的血小板减少症（CIT）的Ⅲ期临床试验申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。
2020年4月，马来酸阿伐曲泊帕片正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗择期行诊断性操作或者手术的慢性肝炎相关血小板减少症的成年患者。同年7月，复星医药宣布，其首个引进的小分子创新药马来酸阿伐曲泊帕片在中国正式商业上市，用于择期行诊断性操作或者手术的慢性肝病（CLD）相关血小板减少症的成年患者治疗。
化学信息
化学名称：1-（3-氯代-5-{[4-（4-氯噻吩2-基）-5-（4-环己基哌嗪1-基）-1,3-噻唑2-基]氨基甲酰基}吡啶2-基）哌啶4-羧酸马来酸盐
分子式：C29H34Cl2N6O3S2・C4H4O4
分子量：765.73
辅料：乳糖、胶态二氧化硅、交联聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。
性状：马来酸阿伐曲泊帕片为淡黄色圆形双面凸起的薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
参考资料
马来酸阿伐曲泊帕片说明书.北京凯因科技股份有限公司官网.2025-02-24
马来酸阿伐曲泊帕片(苏可欣).中国国家医疗保障局.2025-02-25
马来酸阿伐曲泊帕临床合理应用.河北省人民医院.2025-02-24
一周一药解读—马来酸阿伐曲泊帕.鄂尔多斯市中心医院.2025-02-24
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