早老症
早老症是一类以发育延迟和提前衰老为特点的疾病，主要包括儿童早老症（Hutchinson-Gilford progeria 综合征，HGPS）和成人早老症（adult progeria）等。
儿童早老症，又称哈钦森综合征，由Hutchinson于1886年首先报道，又由Gilford于1897年详细描述。根据该病的临床表型及致病基因的不同，可分为经典型和非经典型。LMNA基因为该病的致病基因。该病的发病率为1∶8000000~1∶4000000，多数患儿仅能活到6~20岁，平均寿命14.6岁，截至2021年，报道该病患者的最长寿命为45岁。该病患者的临床表现为生长发育迟缓、身材矮小症、皮肤萎缩、皮肤硬化等，可能出现的并发症有心脏病、中风等。该病患儿均具有典型临床表现，通过典型临床表现结合基因检查即可明确做出诊断。辅助检查有全身骨关节X线检查、双能X线吸收测量法（DEXA）等。该病尚无有效的治疗措施，主要以对症治疗为主，常用药物有生长激素、法尼基转移酶抑制剂、亚甲蓝等。该病预后不佳，确诊该病后，应对患儿进行长期细致的随访，观察并监测病情的进展，并及时对症处理，以尽可能延长患儿的寿命。
成人早老症，又称werner综合征、白内障-硬皮病-早老综合征，由德国Werner博士于1904年首先报道。临床表现为呈老年人外貌、毛发灰白和脱落、肢端萎缩及强直变形等。其诊断主要依靠临床表现和基因分析结果。该病无特效疗法，只能对症治疗并发症，尤其应及时长期对症治疗动脉硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病。可应用扩血管药物加降血脂制剂，以延缓病变的发展。可用蛋白同化激素促进或维持第二性征，抑制骨质疏松症的发展速度及减轻萎缩。
分型
儿童早老症
根据HGPS的临床表型及致病基因的不同，可分为经典型HGPS和非经典型HGPS。
病因
儿童早老症
2003年，Collins及其团队对23个临床确诊为HGPS的患儿进行全基因组检测，发现LMNA基因为儿童HGPS的致病基因，并在23例患者中发现了3种突变，分别为：G608G（GGC>GGT）、G608S（GGC>AGC）和E145K（GAG>AAG）。其中，18例患者为c.1824 C>T（p.Gly608Gly），1例同时有G608S（GGC>AGC）及2号外显子E145K（GAG>AAG）2种突变，1例为E145K突变，其余3例患儿未发现LMNA基因突变。2003年，法国学者同样在2例HGPS患者中发现LMNA基因c.1824 C>T（p.Gly608Gly）突变。
正常LMNA基因的产物laminA在翻译后进行一系列的修饰过程。第一步：prelaminA先在C末端CAAX序列（C代表半胱氨酸）的半胱氨酸处发生法尼基化；第二步：末端的AAX序列被Ras转化酶（ras and a-factor converting enzyme，RCE）和ZMPSTE24共同作用剪切掉；第三步：半胱氨酸再发生甲基酯化；第四步：由ZMPSTE24剪切掉末端15个氨基酸，并将其加工成成熟的laminA。
经典型HGPS的发生是由于第11外显子点突变形成了一个新的剪接位点，导致prelaminA的mRNA缺失了外显子11最后的150个核苷酸，从而导致翻译出来的laminA蛋白缺失了laminA蛋白内部靠近C末端的50个氨基酸，这种突变蛋白称为早老蛋白。由于缺失的50个氨基酸内包含Caspase-3ZMPSTE24的识别位点，因此早老蛋白不能被ZMPSTE24剪切，形成了永久法尼基化的早老蛋白。永久法尼基化的早老蛋白无法从核膜上脱离下来，其他核纤层蛋白由于与早老蛋白结合成复合体也无法脱离核膜，从而使细胞形态发生改变，如出现分叶状细胞核、肥厚的核纤层、外周异染色质丢失、核孔配位化合物集积成块等，这些结构的缺陷可随着细胞的老化而加剧，从而导致一系列症状的发生。
成人早老症
成人早老症系常染色体隐性遗传性疾病，多见于有血缘婚姻的子代，尤以堂兄妹间结婚者的子代居多。该病基因定位于8p12~p11。
流行病学
儿童早老症
儿童早老症的发病率为1∶8000000~1∶4000000。多数患儿仅能活到6~20岁，平均寿命14.6岁。截至2021年，报道该病患者的最长寿命为45岁。
病理生理学
儿童早老症
经典型
关于经典型HGPS致病基因携带情况，已有研究资料显示：经典型HGPS患儿均携带LMNA基因第11外显子区c.1824 C>T（p.Gly608Gly）突变。
非经典型
关于非经典型HGPS的致病基因携带情况，随着研究的不断深入，截至2021年，已报道的非经典型突变已有十几种，主要包括：c.1822G>A（p.Gly608Ser）、c.1821G>A（p.VAL607）、c.1968G>A（p.Gln656）、c.1868C>G（p.Thr623Ser）、c.1968+1G>C、c.1968+1G>A、c.1968+2T>A、c.1968+5G>A、c.1968+5G>C、c.1968+2T>C等。多数学者认为非经典型HGPS致病基因主要为LMNA基因11外显子区剪切突变，或LMNA基因第11内含子中具有产生早老蛋白的突变位点。但仍有文献报道的HGPS患儿突变位点未在此范围内，如c.1579C>T（R527C）、c.1626G>C（p.K542N）等，并且相关文献未进一步证明此基因突变是否有早老蛋白的产生，是否应该将此类突变归类于HGPS尚有待进一步研究和探讨。也有学者认为锌金属Caspase-324（锌 metalloproteinase 24，ZMPSTE24）突变可导致HGPS，虽然ZMPSTE24突变的临床表现与经典型HGPS非常相似，但多数学者认为ZMPSTE24突变结果是产生了异常的核纤层蛋白A（laminA）前体蛋白（prelaminA），而没有产生早老蛋白，故不能归类为HGPS。
成人早老症
表皮角化过度，表皮萎缩，棘细胞层次减少，基底层色素增加，皮肤附属器减少或萎缩。真皮胶原蛋白纤维出现透明样变、增粗、排列紊乱，弹性纤维数量正常或减少。真皮血管内皮细胞增生，管腔狭窄，血管周围慢性炎症，以淋巴细胞浸润为主。皮下脂肪被透明变性的结缔组织所代替，皮下动脉壁有纤维化和增厚，管腔变窄。
临床表现
儿童早老症
经典型
经典型HGPS的临床特征主要包括以下几个方面：
（1）生长发育迟缓：HGPS患儿于出生1年内快速出现严重的生长发育不良，其身高及体质量均小于同年龄同性别健康儿童生长曲线第3百分位，头围一般正常；
（2）皮肤表现：主要包括皮肤斑点样色素沉着、口周发绀、头颈部及躯干静脉清晰可见、硬皮样皮肤等。出生时患儿头发正常，出生1年内逐渐出现脱发，眉毛及睫毛均有脱落表现；
（3）眼部异常：多数患儿有畏光，少数因眶周皮肤皮下脂肪减少及皮肤紧缩致使睡眠时眼睑不能完全闭合，从而产生暴露性角膜炎或角膜溃疡，严重者可影响视力；
（4）口腔及牙齿异常：乳牙表现为延迟萌出、延迟脱落，某些乳牙后可见恒牙萌出。牙列拥挤，有些患儿查体可见双排牙。50%的患儿由于舌系带过短而厚而限制发音；
（5）听力异常：由于鼓膜僵硬和/或中耳骨组织和韧带结构缺损，低频传导性听力受损较为常见；
（6）心血管疾病：病初患儿可无异常临床表现，超声心动图及心电图（ECG）大致正常。4岁时可闻及心脏杂音，患儿6~8岁可逐渐出现呼吸短促、乏力，心率增快、血压升高等临床表现。胸部X线或心脏超声检查中心脏可见增大。ECG提示冠状动脉功能受损，左心室增大，有时可发现早期梗死的证据。晚期高血压、心绞痛、心力衰竭较常见。该病患儿多数死于心肌梗死，冠状动脉功能严重障碍者会在数周甚至数小时内迅速死亡；
（7）骨与软骨异常：早期表现有指骨远端溶解、锁骨远端吸收、肋骨细尖、窄鼻梁、下颌后缩等。梨状胸及锁骨短小可导致肩关节脱位。膝关节、踝关节挛缩后股骨颈轴与股骨重建可致使髋外翻，从而导致了“骑马样”姿态。髋关节进行性发育不良，最终导致骨缺血性坏死、髋关节脱位及不能负重。此外还包括骨质疏松症、下颌骨发育不良、骨密度减低等表现。关节方面，由于韧带和皮肤变化导致关节挛缩。关节挛缩可出现于出生时或疾病后期，其可发生在指间关节、肘关节、髋关节、膝关节及踝关节等多个关节。该病患儿的骨龄一般正常；
（8）脑血管疾病：该病患儿脑卒中最早可发生于0.4岁，但多发生于疾病晚期。50%的患儿临床上无相关临床表现，60%的患者头颅磁共振成像（MRI）可见脑梗死。颈动脉闭塞已有相关文献报道；
（9）内分泌系统表现：患儿血清瘦素水平多降低。50%的患儿存在胰岛素抵抗，但糖尿病并不常见；
（10）其他特征包括第二性征多发育不良。肝脏、肾脏、甲状腺、免疫系统、胃肠道和神经系统大致正常。智力发育一般正常。
非经典型
非经典型与经典型HGPS在临床表现上有相当多的重叠，但在严重程度、发病和寿命上仍存在一定的差异。相关研究资料显示，与经典型HGPS患儿相比，携带c.1968+2T>A、c.1968+2T>C突变的非经典型患儿临床表现较轻。携带c.1968+1G>C、c.1968+1G>A和c.1821G>A突变的非经典型患儿临床表现较经典型更严重，尤其是携带c.1821G>A突变的患儿，出生后即出现衰老相关的表型，该患儿因皮下组织硬化致使胸廓顺应性受限，并出现进行性高碳酸血症性呼吸衰竭，最终因轻度呼吸道感染于第84天死亡。在与c.1968+5G>C、c.1822G>A突变有关的非经典型报道中，患儿的表型在临床上无法与经典型HGPS区分。因此，对于临床考虑诊断为HGPS的患儿，应进一步行致病基因测序分析以便明确诊断及分型，仅根据临床表现尚不能准确地区分经典型和非经典型。
并发症
不管在任何年龄，HGPS患儿心脏病和中风风险均相对较高。如果条件允许，每年应考虑行心脏查体、ECG、颈动脉双相超声、脉搏波速和超声心动图等相关检查。一旦出现血管衰退的体征或症状，就需要进行更高程度的干预。神经血管病变的发病率很高，约50%的儿童可有隐匿性脑卒中。如果发生脑卒中或急性神经系统症状，保持血压稳定、维持脑灌注是极其重要的措施。
成人早老症
学龄期或青春期生长突然停滞，四肢和躯干同时发育停滞，故可保持均匀对称、身材矮小症体型。鼻梁高耸，呈特有的鸟嘴样尖鼻（鹰钩鼻）。该病主要累及皮肤及结缔组织，内分泌及代谢系统，免疫系统和神经系统。
1.皮肤：呈老年人外貌，明显早衰。皮肤变化发生在18~30岁。四肢皮肤、皮下组织和肌肉可发生向心性弥漫性萎缩，极似硬皮病。皮肤拉紧呈过度伸展样外观，并与皮下组织紧密结合在一起。这种改变上肢多于下肢，但躯干改变不甚明显。面部皮肤紧绷，眼球突出，鼻尖削如魔嘴，口角和眼角有放射状皮肤皱纹。耳部皮肤萎缩耳部尖小，使面部成“鸟样外观”。
局限性角质增生亦为该病的常见皮损，多发生于手掌、足底部，有时可因发生胼胝（或鸡眼）而引起局部疼痛。在足外侧踝部及跟腱部等易受压迫之处可形成溃疡，而且不易治愈。其他皮损尚有毛细血管扩张症、皮肤色素脱失性萎缩和全身性软组织钙化，后者通常为血管周围钙化。
2.毛发：毛发灰白和脱落为该病的特点之一。脱发可为弥漫性稀疏或全脱。有时睫毛、腋毛、阴毛也脱落。至40岁时全部头发均可变白或成为秃头。
3.眼：多在20~35岁时发生，进展快，常为双侧性。临床表现为青年白内障、虹膜睫状体炎、色素性视网膜炎、蓝色角膜和虹膜毛细血管扩张症等。白内障是该病的主要特征之一，多发生在20~30岁，故称青年白内障。晶体浑浊呈星芒状，常为双侧性，多先出现于晶状体的后极。
4.骨关节病变：由于四肢皮肤萎缩、拉紧，皮下组织纤维化及局部血管供血障碍，结果可致受累关节运动受限，肢端萎缩及强直变形。另外，该病的特征性异常表现为全身性骨质疏松症。由于全身性发育过早停滞，故常出现手脚过小、四肢短小并伴有肌肉组织消瘦等。
5.内分泌异常：该病偶有内分泌功能紊乱表现，例如伴有糖尿病视网膜病，糖尿病的发生又可加重血管病变，偶尔还可发生糖尿病昏迷。该病还常发生性功能低下，男性表现为性器官发育不全、性欲低下，女性表现为月经过早来潮，月经失调，过早闭经，大小阴唇、阴道、内生殖器及乳房发育不良或不全。
6.神经系统异常：1/3的患者有轻度神经系统症状，其中最重要的表现是累及肢体远端的肌病型肌萎缩，远端深部腱反射消失，部分病例可出现感觉异常。约半数患者有智力低下，可伴有幼儿型情绪。少数病例可有精神症状和癫痫大发作。该病并发非癌肿性肿瘤的发生率较高，其中最常见的为脑膜瘤和神经鞘肉瘤。
7.五官病变：近半数患者有异常高调的说话声。喉镜检查可见声带上或其附近血管有萎缩性、扩张性或隆起的浅表性改变，声带有黏膜充血区，这种黏膜改变即可造成高调声音。
8.心血管病变：常为全身性，主要特征为严重的心血管病变，表现为局部供血不足，如冠状动脉粥样硬化性心脏病等。
该病合并恶性肿瘤的机会较多，可高达9.7%~25%，其中有肝癌、去分化软骨肉瘤、恶性黑素瘤、乳腺癌和肉瘤等，因此被认为与恶性肿瘤有某些相关作用。
检查诊断
儿童早老症
诊断标准
儿童早老症患儿均具有典型临床表现，通过典型临床表现结合基因检查即可明确做出诊断。
经典型
经典型HGPS的诊断依据主要包括两个方面：典型的早期衰老表现及LMNA基因c.1824 C>T（p.Gly608Gly）杂合突变的检出。
非经典型
非经典型HGPS的诊断依据主要包括：
（1）与经典型HGPS相似的早期衰老表现；
（2）患者携带的致病基因有如下特征：致病基因主要为LMNA基因11外显子区剪切突变，或LMNA基因第11内含子中具有产生早老蛋白的突变位点。
辅助检查
儿童早老症患儿血小板通常升高，血脂、凝血功能、内分泌激素等相关检查大致正常。对于临床怀疑HGPS患儿，建议尽早行全身骨关节X线检查评估，若条件允许，还可行双能X线吸收测量法（DEXA）评估骨密度。该病ECG图可有QT间期延长表现，早期的心脏变化可以在5~8岁期间显现，诊断后应完善ECG、心脏彩超检查。此外还应每年或半年监测颈部、心脏、腹部等动脉超声评估有无血管硬化。
成人早老症
成人早老症的诊断主要依靠临床表现。典型的临床表现：躯干及四肢皮肤硬化、脱发、双眼突出、面部皮肤菲薄、头皮静脉显露、声音尖细、关节僵硬和生长受限，排除局灶性硬皮病、新生儿硬肿症和皮肤僵硬综合征后，根据临床表现和基因分析结果诊断为早老症。
鉴别诊断
儿童早老症
1.垂体性侏儒：身材短小，但智力正常，无早老外貌及早年心血管病。
2.全身性脂肪营养不良综合征：虽消瘦、皮肤干燥及心脏肥大，但身材超过正常且肌肉发达。
3.Werner综合征：为成人早老症，发病年龄不同。
成人早老症
成人早老症的一些特征类似于儿童早老症、Rothmund-Thomson综合征、肌强直性营养不良和硬皮病。
1.儿童早老症的特点是发病较早，缺乏白内障、角化过度、皮肤溃疡和糖尿病。
2.Rothmund-Thomson综合征发病年龄较小，有特征性皮肤改变（毛细血管扩张症、鱼鳞病形成、皮肤变色）。
3.肌强直性营养不良为常染色体显性遗传，显著肌营养不良症和肌强直外貌。
4.硬皮病有其特征性的胃肠道、呼吸、肾和心脏异常表现。
治疗
儿童早老症
早老症与其他许多基因病一样，尚无有效的治疗措施，主要以对症治疗为主。
一般治疗
主要包括下列7个方面：
（1）规律的饮食保证足够热量摄入；
（2）在心血管和神经状态允许下适量运动；
（3）户外活动时建议使用防晒霜；
（4）为避免牙齿拥挤，可能需要拔牙；
（5）暴露性角膜病可用眼部润滑剂治疗；
（6）听力受损时，可以使用助听器辅助；
（7）关节脱位最好通过物理治疗，尽可能避免涉及骨骼的手术。
对症治疗
身材矮小症者可予生长激素0.15IU/（千克d），每晚1次，皮下注射。依据成人心血管疾病相关研究，低剂量阿司匹林有助于延缓心脏病发作和中风，予HGPS儿童口服低剂量阿司匹林可能会减少并发症的发生，推荐剂量为2~3mg/（kg·d）。尚不清楚生长激素或低剂量阿司匹林是否对该病的发病率或死亡率有影响。
针对发病机制的相关治疗
法尼基转移酶抑制剂
法尼基转移酶抑制剂（FTIs）可以可逆地与法尼基转移酶CAAX结合位点结合，抑制早老蛋白法尼基化并插入核膜，从而改善细胞与组织表型，减少细胞核畸形。国外对25例HGPS患儿进行了为期2年的洛那法尼治疗的研究，结果表明洛那法尼单药治疗可以使体质量增长率提高，并改善心血管僵硬程度（降低动脉脉搏波速及颈动脉回声）。FTIS相关的不良反应主要包括轻度腹泻、疲劳、恶心、呕吐、厌食和血清血色素降低等。
其他抗衰老治疗
（1）雷帕霉素和莱菔硫烷组成的化合物：可以通过自噬提高早老蛋白清除率。
（2）NAT10抑制剂Remodelin：可以降低脱氧核糖核酸双链断裂标志物水平，减少DNA损伤信号，改善HGPS的细胞的适应性。
（3）亚甲蓝：一种线粒体靶向的抗氧化剂。白藜芦醇或SIRT1脱乙酰酶活性的增强剂，均可减轻早期衰老的症状。
实验性药物联合治疗
Gordon等对37例HGPS患者进行了为期40~52个月的普伐他汀、唑来膦酸和洛那法尼联合治疗，结果显示，与洛那法尼单药治疗相比，3种药物联合治疗改善骨密度更有效，但对心血管并没有进一步的改善。
成人早老症
无特效疗法，只能对症治疗并发症，尤其应及时长期对症治疗动脉硬化、冠状动脉粥样硬化性心脏病。可应用扩血管药物加降血脂制剂，以延缓病变的发展。可用蛋白同化激素促进或维持第二性征，抑制骨质疏松症的发展速度及减轻萎缩。对于白内障，必须特别谨慎地施行手术治疗，以免引起角膜变性、继发性青光眼和完全失明。由该综合征所引起的糖尿病有抗胰岛素倾向，适当控制饮食和口服降糖药物通常足以控制血糖。一旦确诊为该综合征，就应仔细检查是否合并肿瘤，以便及时手术切除。
预后
儿童早老症
该病预后不佳，治疗极具有挑战性。虽然临床研究发现FTIs可改善患儿细胞与组织表型，减少细胞核畸形，但这种疗法也只延长了约1.6年的寿命。确诊HGPS后，应对患儿进行长期细致的随访，观察并监测病情的进展，并及时对症处理，以尽可能延长患儿的寿命。
历史
儿童早老症
儿童早老症由Hutchinson于1886年首先报道，又由Gilford于1897年详细描述。
成人早老症
成人早老症由德国Werner博士于1904年首先报道。
参考资料
返老还童的逆向生长——早老病.郑大三附院医.2025-04-09
【综述】儿童早老症研究进展.新医儿科学堂.2025-04-09
【论著】单中心11例青春期及成人早老症临床与基因特征分析.中华糖尿病杂志.2025-04-14