自身免疫性脑炎（Autoimmune 脑炎，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE。
2007年自身免疫性脑炎首次被发现，2018年5月，被列入中国《第一批罕见病目录》。AE患病比例约占脑炎病例的10%~20%，其中抗NMDAR脑炎约占AE病例的54%~80%，其次为抗LGI1脑炎和抗GABABR脑炎。
主要临床表现为精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。
自体免疫性疾病脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状等的症状治疗、支持治疗和康复治疗。对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。该病的总体预后良好，80%的患者功能恢复良好，越早接受治疗的患者预后越好。
2010年中国报道了首例抗NMDAR脑炎病例，2023年2月在上海发现中国首例抗SEZ6L2抗体脑炎。
分型
根据不同的抗神经元抗体和相应的临床综合征，自体免疫性疾病脑炎可分为三种主要类型：抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎与其他自身免疫性脑炎综合征。
抗NMDAR脑炎
抗NMDAR脑炎是自身免疫性脑炎的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎，不同于经典的边缘性脑炎。
边缘性脑炎
边缘性脑炎以精神行为异常、颞叶癫痫和近记忆力障碍为主要症状，脑电图与影像学符合边缘系统受累。常见的边缘性脑炎有抗GAD抗体、抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎。
其他类型
其他类型的自体免疫性疾病脑炎，包括莫旺综合征、抗GABAAR抗体相关脑炎、伴有强直与肌阵挛的进行性脑脊髓炎、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病等。
病因
自身免疫性脑炎主要通过体液或者细胞免疫反应介导中枢神经系统损伤，其中抗细胞表面蛋白抗体通常具有明确的致病性。抗NMDAR抗体不会引起神经元坏死，但会导致神经元表面的NMDAR可逆性的减少。肿瘤和前驱感染事件常为自身免疫性脑炎的诱因。
流行病学
自体免疫性疾病脑炎的患病比例占脑炎病例的10%-20%，其中多为抗NMDAR脑炎，约占该病例的54%~80%，其次为抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）抗体相关脑炎与抗γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）抗体相关脑炎等。儿童、成人、老年人等各年龄段人群均会发病。
临床表现
自身免疫性脑炎常急性或亚急性起病，症状与其抗体亚型相关，不同抗体亚型的自身免疫性脑炎可有相同的临床表现。
前驱症状与前驱事件
抗NMDAR脑炎常见发热、头痛等前驱症状，偶尔可发生于单纯疱疹病毒（HSV‑1）脑炎等中枢神经系统（central nervous system，CNS）病毒感染之后。
主要症状
其主要症状包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动，意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍等。不自主运动表现为口面部的不自主运动、肢体震颤、舞蹈样动作，甚至角弓反张；自主神经功能障碍包括窦性心动过速、泌涎增多、窦性心动过缓、低血压、中枢性发热、体温过低和中枢性低通气等；这两种症状在抗NMDAR脑炎中比较常见。
其他症状
其他伴随症状：（1）睡眠障碍，包括失眠、快速眼球运动睡眠行为异常、日间过度睡眠、嗜睡、睡眠觉醒周期紊乱；（2）CNS局灶性损害，该症状相对少见，抗NMDAR脑炎可合并CNS炎性脱髓鞘事件，表现为肢体瘫痪、复视，可以出现小脑性脊髓小脑性共济失调；（3）周围神经和神经肌肉接头受累：神经性肌强直等周围神经兴奋性增高的表现见于抗CASPR2抗体相关莫旺综合征。抗GABABR抗体相关边缘性脑炎可以合并肌无力综合征。抗DPPX抗体相关脑炎常伴有腹泻。
辅助检查
脑脊液检查
异常表现：脑脊液白细胞增多（＞5×106/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者特异性寡克隆区带阳性。
神经影像学或电生理检查
异常表现：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR的异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢。脑电图异常，表现为局灶性癫痫或者癫痫样放电（位于叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。
肿瘤筛查
与自体免疫性疾病脑炎相关的特定类型的肿瘤筛查，例如边缘性脑炎合并小细胞癌，抗NMDAR脑炎合并卵巢畸胎瘤等。
确诊实验
抗神经细胞抗体阳性。其中，抗神经元表面抗原抗体和部分抗神经突触胞内抗原抗体（如GAD抗体）检测主要采用间接免疫荧光法（indirect immunofluorescence assay，IIF）。
诊断流程与标准
诊断流程
自身免疫性脑炎的诊断需要先综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图等结果，确定其患有脑炎后，再选择相关的抗体检测予以诊断。
诊断条件
自体免疫性疾病脑炎的诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。具体为：
诊断标准
自身免疫性边缘性脑炎的诊断标准
自身免疫性边缘性脑炎的确诊条件：1、亚急性（3个月内迅速进展）起病的工作记忆缺陷（短期记忆丧失）、癫痫发作、精神症状，提示边缘系统受累。2、MRI的FLAIR序列示双侧颞叶内侧异常信号影。3、至少符合以下1项：a.脑脊液白细胞增多（白细胞计数\u003e5×106/L）；b.脑电图提示源自颞叶的痫样放电或慢波活动。4、合理排除其他病因。
若上述条件中的前3项中某1条未能符合，则需抗神经元抗体阳性才能确诊。
各型AE的特点
抗NMDAR脑炎
临床特点：（1）儿童、青年多见，女性多于男性。（2）急性起病，一般在2周至数周内达高峰。（3）可有发热和头痛等前驱症状。（4）主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/不自主运动、意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等，自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气、低血压和中枢性发热等。（5）其他CNS局灶性损害的症状，例如复视、脊髓小脑性共济失调等。
辅助检查：（1）脑脊液检查：腰椎穿刺压力正常或者升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过100×106/L，脑脊液细胞学多呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞，脑脊液蛋白轻度升高，特异性寡克隆区带可呈阳性，抗NMDAR抗体阳性。（2）头颅MRI可无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质下点片状FLAIR高信号；部分病例可见边缘系统FLAIR和T2高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围，少数病例兼有CNS炎性脱髓鞘病的影像学特点。（3）头颅PET可见双侧枕叶代谢明显减低，伴额叶与基底节代谢升高。（4）脑电图：呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于成人重症患者。（5）肿瘤学：卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见，中国女性患者的发生率为14.3%~47.8%，在重症患者中比例较高，卵巢超声和盆腔CT/MRI有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。（6）神经病理学检查：脑实质内小胶质细胞增生、血管周围间隙及沿脑表面少量B淋巴细胞及浆细胞浸润，T淋巴细胞罕见。
诊断标准：根据Graus与Dalmau标准（2016年），确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下A、B与C3个条件：A.6项主要症状中的1项或者多项：（1）精神行为异常或者认知障碍；（2）言语障碍；（3）癫痫发作；（4）运动障碍/不自主运动；（5）意识水平下降；（6）自主神经功能障碍或者中枢性低通气。B.抗NMDAR抗体阳性：建议以脑脊液中国男子篮球职业联赛法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用tba与培养神经元进行IIF予以最终确认，且低滴度的血清阳性（1∶10）不具有确诊意义。C.合理排除其他病因。
抗LGI1抗体相关脑炎
临床特点：（1）多见于中老年人，男性多于女性。（2）多数呈急性或者亚急性起病。（3）主要症状包括：癫痫发作、近事记忆力下降、精神行为异常。（4）癫痫发作：以各种形式的颞叶癫痫常见，先兆以竖毛发作（“起鸡皮疙瘩”感）多见；面‑臂肌张力障碍发作（faciobrachial dystonic 癫痫发作，FBDS）是该病特征性发作症状，部分患者可出现FBDS，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样不自主动作，其发作时间短暂，一般仅数秒，发作频繁者可达每日数十次；可伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、愣神、意识改变等。（5）部分患者合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性脊髓小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。
辅助检查：（1）脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，特异性寡克隆区带可呈阳性。（2）头颅MRI：多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可见基底节区异常信号。（3）聚对苯二甲酸乙二醇酯可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。（4）脑电图：FBDS发作期脑电图异常比例仅为21%~30%，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。
抗GABABR抗体相关脑炎
临床特点：（1）主要见于中老年，男性多于女性。（2）急性起病，多在数天至数周内达高峰。（3）主要症状包括癫痫发作、精神行为异常、近事记忆力下降。（4）严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点，以全面强直阵挛性发作为主，抗癫痫药物通常无效，可迅速进展为癫痫持续状态。（5）少数患者可以合并语言障碍、睡眠障碍和小脑性脊髓小脑性共济失调。
辅助检查：（1）脑脊液检查：多数腰椎穿刺压力正常，少数压力升高。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。（2）多数患者头颅MRI可见双侧或者单侧的颞叶内侧（海马、杏仁体）病灶。（3）脑电图：可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者散在分布的慢波。（4）肿瘤学检查：约1/3患者合并小细胞癌，这部分患者可有抗Hu抗体阳性，胸部CT与PET可提示肺部恶性肿瘤。
鉴别诊断
感染性疾病
包括病毒性脑膜炎、神经梅毒、细菌等所致的CNS感染、克雅病（Creutzfeldt-Jakob）等；以及免疫抑制剂或者抗肿瘤药物相关的机会性感染性疾病。病毒性脑炎急性期脑脊液抗NMDAR抗体阴性，对抗神经元抗体阴性的边缘性脑炎，可试用阿昔洛韦抗病毒治疗。少数单纯疱疹病毒性脑炎患者在恢复期重新出现脑炎症状，此时脑脊液病毒核酸转阴而抗NMDAR抗体呈阳性，属于感染后AE，病毒感染可能是AE的诱因之一。
代谢性与中毒性脑病
比如韦尼克脑病（Wernicke′s encephalopathy）、肝性脑病和肺性脑病，青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中毒性脑病、放射性脑病等。
桥本脑病
如果其同时存在抗神经元表面蛋白抗体，则可视为确诊的AE；如果其抗神经元抗体阴性，则可视为可能的AE。
CNS肿瘤
尤其是弥漫性或者多灶性的脑肿瘤，例如大脑胶质瘤病、原发CNS淋巴瘤、多发转移癌等。
遗传性疾病
如线粒体脑肌病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良等。
神经系统变性病
治疗
自体免疫性疾病脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫痫发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗等。以及对合并肿瘤者进行切除肿瘤等抗肿瘤治疗。
免疫治疗
免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗、长程（维持）免疫治疗、升级免疫治疗和添加免疫治疗等。所有AE复发患者均应接受一线免疫治疗，并及时（在一线免疫治疗后2周内）启动二线免疫治疗和（或）长程（维持）免疫治疗。根据病情严重程度、免疫治疗反应、复发次数及治疗相关不良反应等个体情况，复发患者的长程（维持）免疫治疗疗程应达到12~24个月。
一线免疫治疗：包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)和血浆置换。所有首次发病的AE患者均应接受一线免疫治疗，此治疗方法在AE患者中被广泛应用。
二线免疫治疗：包括利妥昔单抗等抗CD20单抗与静脉注射环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的重症患者。若使用两种或以上一线免疫治疗2周后病情无明显好转，应及时启动静脉注射利妥昔单抗治疗。在改善长期预后方面，二线免疫治疗优于强化（重复）一线免疫治疗。
长程（维持）免疫治疗：治疗方案包括吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤和重复利妥昔单抗等，用于强化一线免疫治疗后，或者二线免疫治疗后，病情无明显好转的患者。主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。
升级免疫治疗：主要为静脉注射托珠单抗，仅对难治性重症AE患者。若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，可考虑升级至静脉注射托珠单抗治疗。
添加免疫治疗：包括甲氨蝶呤鞘内注射、硼替佐米和低剂量白细胞介素2（interleukin‑2，IL‑2）。仅对难治性重症AE患者，若使用二线免疫治疗1~2个月后病情无明显好转，经过严格筛选后，可考虑添加免疫治疗。
肿瘤治疗
抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤应尽快予以切除。如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。在抗肿瘤治疗期间一般需要维持对AE的免疫治疗，以一线免疫治疗为主。
控制癫痫
自体免疫性疾病脑炎的癫痫发作一般对于抗癫痫药物反应较差，可选用广谱抗癫痫药物，例如苯二氮类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三和托吡酯等，卡马西平、拉考沙胺等钠离子通道拮抗剂可能对抗LGI1抗体相关脑炎患者更有效。恢复期AE患者一般不需要长期维持抗癫痫药物治疗。需要注意的情况包括：奥卡西平可能诱发或者加重低钠血症；抗LGI1抗体相关脑炎患者的特异质不良反应发生率较高，如果使用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等药物，需要特别注意不良反应。
控制精神症状
可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸、氟哌啶醇和硫平等。需要注意药物对意识水平的影响和锥体外系不良反应等；免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物。
预后
自体免疫性疾病脑炎总体预后良好，80％左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，早期接受免疫治疗和非重症患者的预后较好。重症抗NMDAR脑炎患者的平均重症监护病房治疗周期为1~2个月，病死率在2.3%~9.5%，少数患者完全康复需要2年以上。抗LGI1抗体相关脑炎患者的病死率为6%。抗GABABR抗体相关脑炎合并小细胞癌者预后较差。
AE患者在症状好转或者稳定2个月以上而重新出现症状，或者症状加重（mRS评分增加1分及以上）则视为复发。抗NMDAR脑炎患者复发率为12.0%~31.4%，可以单次复发或者多次复发，复发的间隔平均为5个月，通常复发时的病情较首次发病时轻；肿瘤阴性患者和未应用二线免疫治疗的患者复发率较高。
发现史
Brierley于1960年报道的边缘系统受累患者2例是人们最早认识到的自身免疫性脑炎（Autoimmune 脑炎，AE），1968年Corsellis等人对小细胞癌患者合并边缘叶受累3例进行描述，并首次提出“边缘性脑炎(limbic 脑炎，LE)”的概念，他们认为这是一种肿瘤相关的疾病，因此又称为副肿瘤性边缘性脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis，PLE)。2007年Dalmau等在患者海马、前额叶神经元细胞膜表面检测出了N-甲基D-天门冬氨酸受体(N-甲基D-aspartate receptor，NMDAR)抗体，首次提出了抗NMDAR脑炎概念，引起了各国学者的广泛关注。随着越来越多新型抗体被发现，人们认识到患者的病变部位不止局限于边缘叶，故将此病统称为AE。AE被认为约占所有成人脑炎的20%。
参考资料
中国自身免疫性脑炎诊治专家共识（2022年版）.山东大学齐鲁医院德州医院图书馆.2023-09-26
关于公布第一批罕见病目录的通知.中国政府网.2023-09-22
上海发现国内首例罕见脑炎.光明网.2023-09-22